Κληρονομικός καρκίνος του παχέος εντέρου πολύπολης

Κληρονομικός καρκίνος του παχέος εντέρου (HNPCC), επίσης λέγεται Σύνδρομο Lynch, είναι μια αυτοσωματική κυρίαρχη γενετική κατάσταση που σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου, καθώς και άλλων καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του ενδομητρίου (ο δεύτερος συνηθέστερος), των ωοθηκών, του στομάχου, του λεπτού εντέρου, της ηπατοβολικής οδού, του άνω ουροποιητικού συστήματος, του εγκεφάλου και του δέρματος Ο αυξημένος κίνδυνος για αυτούς τους καρκίνους οφείλεται σε κληρονομικές μεταλλάξεις που επηρεάζουν την αναντιστοιχία του DNA. Είναι ένα είδος συνδρόμου καρκίνου.

Συμπτώματα του συνδρόμου Lynch

Κίνδυνος καρκίνου

Κίνδυνος ζωής και μέση ηλικία κατά τη διάγνωση για καρκίνο που σχετίζεται με σύνδρομο Lynch

Εκτός από τους τύπους καρκίνου που βρίσκονται στο παραπάνω διάγραμμα, γίνεται κατανοητό ότι το σύνδρομο Lynch συμβάλλει επίσης σε αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του λεπτού εντέρου, καρκίνου του παγκρέατος, καρκίνου ουρητήρα / νεφρικής λεκάνης, καρκίνου της χοληφόρου οδού, καρκίνου του εγκεφάλου και σμηγματογόνων νεοπλασμάτων. Ο αυξημένος κίνδυνος καρκίνου του προστάτη και του καρκίνου του μαστού έχει επίσης συσχετιστεί με το σύνδρομο Lynch, αν και αυτή η σχέση δεν είναι πλήρως κατανοητή.

Τα δύο τρίτα του καρκίνου του παχέος εντέρου εμφανίζονται στο εγγύς παχύ έντερο και τα κοινά σημεία και συμπτώματα περιλαμβάνουν αίμα στα κόπρανα, διάρροια ή δυσκοιλιότητα και ακούσια απώλεια βάρους. Η μέση ηλικία της διάγνωσης καρκίνου του παχέος εντέρου είναι 44 για μέλη οικογενειών που πληρούν τα κριτήρια του Άμστερνταμ. Η μέση ηλικία διάγνωσης του καρκίνου του ενδομητρίου είναι περίπου 46 χρόνια. Μεταξύ των γυναικών με HNPCC που έχουν καρκίνο του παχέος εντέρου και του ενδομητρίου, περίπου οι μισές παρουσιάζονται πρώτες με καρκίνο του ενδομητρίου, καθιστώντας τον καρκίνο του ενδομητρίου τον πιο κοινό καρκίνο του φρουρού στο σύνδρομο Lynch. Το πιο κοινό σύμπτωμα του καρκίνου του ενδομητρίου είναι η ανώμαλη κολπική αιμορραγία. Στο HNPCC, η μέση ηλικία διάγνωσης καρκίνου του στομάχου είναι 56 ετών με το αδενοκαρκίνωμα εντερικού τύπου να είναι η πιο συχνά αναφερόμενη παθολογία. Οι καρκίνοι των ωοθηκών που σχετίζονται με το HNPCC έχουν μέση ηλικία διάγνωσης 42,5 ετών. περίπου το 30% διαγιγνώσκονται πριν από την ηλικία των 40 ετών.

Έχει βρεθεί σημαντική διακύμανση στο ποσοστό καρκίνου ανάλογα με τη μετάλλαξη που εμπλέκεται. Μέχρι την ηλικία των 75 ετών, οι κίνδυνοι καρκίνου του παχέος εντέρου, καρκίνου του ενδομητρίου, καρκίνου των ωοθηκών, άνω γαστρεντερικού (γαστρικού, δωδεκαδακτύλου, χοληφόρων πόρων ή παγκρεατικού), καρκίνου του ουροποιητικού συστήματος, καρκίνου του προστάτη και όγκων του εγκεφάλου ήταν οι εξής: για μεταλλάξεις MLH1 ο κίνδυνος ήταν 46%, 43%, 10%, 21%, 8%, 17% και 1% αντίστοιχα. Για μεταλλάξεις MSH2 οι κίνδυνοι ήταν 57%, 17%, 10%, 25%, 32% και 5% αντίστοιχα. Για μεταλλάξεις MSH6 οι κίνδυνοι ήταν 15%, 46%, 13%, 7%, 11%, 18% και 1% αντίστοιχα.

Γενεσιολογία

Το HNPCC κληρονομείται με αυτοσωμικό κυρίαρχο τρόπο. Το χαρακτηριστικό γνώρισμα του HNPCC είναι η ελαττωματική επισκευή αναντιστοιχίας DNA, η οποία προκαλεί αυξημένο ρυθμό αλλαγών μεμονωμένων νουκλεοτιδίων και αστάθεια μικροδορυφόρου, επίσης γνωστή ως MSI-H (το Η είναι «υψηλό»). Το MSI είναι αναγνωρίσιμο σε δείγματα καρκίνου στο εργαστήριο παθολογίας. Οι περισσότερες περιπτώσεις έχουν ως αποτέλεσμα μεταβολές στα μήκη των επαναλήψεων των νουκλεοτιδίων της κυτοσίνης και της αδενίνης των νουκλεοτιδίων (αλληλουχία: CACACACACA…).

Τα 4 κύρια γονίδια που εμπλέκονται στο HNPCC συνήθως κωδικοποιούν πρωτεΐνες που σχηματίζουν διμερή ώστε να λειτουργούν:

1. Η πρωτεΐνη MLH1 διμερίζεται με την πρωτεΐνη PMS2 για να σχηματίσει MutLa, η οποία συντονίζει τη σύνδεση άλλων πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην επισκευή αναντιστοιχίας όπως η ελικάση DNA, η πρωτεΐνη δέσμευσης μονόκλωνου-DNA (RPA) και οι πολυμεράσες DNA.
2. Η πρωτεΐνη MSH2 διμερίζεται με την πρωτεΐνη MSH6, η οποία αναγνωρίζει αναντιστοιχίες μέσω ενός μοντέλου συρόμενου σφιγκτήρα, μιας πρωτεΐνης για σάρωση για σφάλματα.

Η εξασθένηση και των δύο γονιδίων για το διμερές πρωτεΐνης βλάπτει τη λειτουργία της πρωτεΐνης. Αυτά τα 4 γονίδια εμπλέκονται στη διόρθωση σφαλμάτων (επισκευή αναντιστοιχίας), επομένως η δυσλειτουργία των γονιδίων μπορεί να οδηγήσει στην αδυναμία διόρθωσης σφαλμάτων αναπαραγωγής DNA και να προκαλέσει HNPCC. Το HNPCC είναι γνωστό ότι σχετίζεται με άλλες μεταλλάξεις στα γονίδια που εμπλέκονται στην οδό επισκευής αναντιστοιχίας DNA:

Τα περισσότερα άτομα με HNPCC κληρονομούν την κατάσταση από έναν γονέα. Ωστόσο, λόγω της ατελούς διείσδυσης, της μεταβλητής ηλικίας της διάγνωσης του καρκίνου, της μείωσης του κινδύνου καρκίνου ή του πρόωρου θανάτου, δεν έχουν όλα τα άτομα με γονιδιακή μετάλλαξη HNPCC γονέα που είχαν καρκίνο. Μερικοί άνθρωποι αναπτύσσουν το HNPCC de-novo σε μια νέα γενιά, χωρίς να κληρονομήσουν το γονίδιο. Αυτοί οι άνθρωποι συχνά εντοπίζονται μόνο μετά την ανάπτυξη καρκίνου του παχέος εντέρου. Οι γονείς με HNPCC έχουν πιθανότητα 50% να μεταδώσουν τη γενετική μετάλλαξη σε κάθε παιδί. Είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι η βλαβερή μετάλλαξη μόνο σε ένα από τα γονίδια MMR δεν επαρκεί για να προκαλέσει καρκίνο, αλλά ότι μάλλον πρέπει να προκύψουν περαιτέρω μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια καταστολής όγκων.

Διάγνωση του συνδρόμου Lynch

Μια διάγνωση του συνδρόμου Lynch εφαρμόζεται σε άτομα με μετάλλαξη DNA βλαστικής γραμμής σε ένα από τα γονίδια MMR (MLH1, MSH2, MSH6 και PMS2) ή στο γονίδιο EPCAM, που αναγνωρίζεται από γενετικούς ελέγχους. Οι υποψήφιοι για γενετική εξέταση γενετικών γραμμών μπορούν να αναγνωριστούν με κλινικά κριτήρια όπως τα Κλινικά Κριτήρια του Άμστερνταμ και οι Οδηγίες Bethesda, ή μέσω ανάλυσης όγκου με ανοσοϊστοχημεία (IHC) ή δοκιμή αστάθειας μικροδορυφόρου (MSI). Στις ΗΠΑ, οι επαγγελματικές εταιρείες προτείνουν τη δοκιμή κάθε καρκίνου του παχέος εντέρου για MSI ή IHC ως εξέταση για το σύνδρομο Lynch, αλλά αυτό δεν πραγματοποιείται πάντα λόγω των περιορισμών κόστους και πόρων. Οι γενετικοί έλεγχοι διατίθενται στο εμπόριο και συνίστανται σε εξέταση αίματος.

Ανοσοϊστοχημεία

Η ανοσοϊστοχημεία (IHC) είναι μια μέθοδος που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση της μη φυσιολογικής αναντιστοιχίας (MMR) έκφρασης πρωτεΐνης σε όγκους που σχετίζονται με το σύνδρομο Lynch. Αν και δεν είναι διαγνωστικό για σύνδρομο Lynch, μπορεί να διαδραματίσει ρόλο στον εντοπισμό ατόμων που θα πρέπει να κάνουν δοκιμές βλαστικών γραμμών. Δύο μέθοδοι υλοποίησης των δοκιμών IHC περιλαμβάνουν δοκιμές βάσει ηλικίας και καθολικές δοκιμές για όλα τα άτομα. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει ευρεία συμφωνία σχετικά με το ποια μέθοδο ελέγχου πρέπει να χρησιμοποιείται. Οι δοκιμές βάσει ηλικίας για IHC προτάθηκαν εν μέρει λόγω αναλύσεων κόστους-οφέλους, ενώ οι καθολικές δοκιμές για όλα τα άτομα με καρκίνο του παχέος εντέρου διασφαλίζουν ότι δεν θα χάσουν άτομα με σύνδρομο Lynch. Για να αντιμετωπίσουν το κόστος, οι ερευνητές προσπαθούν να προβλέψουν MSI ή IHC απευθείας από τον τρόπο που ο όγκος φαίνεται κάτω από το μικροσκόπιο, χωρίς να κάνουν μοριακές δοκιμές.

Μικρο δορυφορική αστάθεια

Οι μεταλλάξεις στα συστήματα επισκευής αναντιστοιχίας DNA μπορεί να οδηγήσουν σε δυσκολία μετάδοσης περιοχών εντός του DNA που περιέχουν επαναλαμβανόμενα σχήματα δύο ή τριών νουκλεοτιδίων (μικροδορυφόροι), αλλιώς γνωστές ως αστάθεια μικροδορυφόρου (MSI). Το MSI αναγνωρίζεται μέσω εκχύλισης DNA τόσο από δείγμα ιστού όγκου όσο και από φυσιολογικό δείγμα ιστού ακολουθούμενο από ανάλυση PCR μικροδορυφορικών περιοχών. Η ανάλυση MSI μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό ατόμων που μπορεί να έχουν σύνδρομο Lynch και να τους κατευθύνουν για περαιτέρω δοκιμές.

Ταξινόμηση

Τρεις κύριες ομάδες καρκίνων MSI-H (μικροδορυφορική αστάθεια – MSI) μπορούν να αναγνωριστούν με ιστοπαθολογικά κριτήρια:

• καρκίνοι δεξιάς πλευράς που δεν έχουν διαφοροποιηθεί
• καρκινικοί βλεννογόνοι δεξιάς πλευράς
• αδενοκαρκινώματα σε οποιαδήποτε τοποθεσία που δείχνει οποιοδήποτε μετρήσιμο επίπεδο ενδοεπιθηλιακού λεμφοκυττάρου (TIL)

Τα ιστοπαθολογικά κριτήρια δεν είναι αρκετά ευαίσθητα για την ανίχνευση της MSI από την ιστολογία, αλλά οι ερευνητές προσπαθούν να χρησιμοποιήσουν την τεχνητή νοημοσύνη για να προβλέψουν MSI από την ιστολογία.

Επιπλέον, το HNPCC μπορεί να χωριστεί σε σύνδρομο Lynch I (οικογενειακός καρκίνος του παχέος εντέρου) και στο σύνδρομο Lynch II (HNPCC που σχετίζεται με άλλους καρκίνους του γαστρεντερικού σωλήνα ή του αναπαραγωγικού συστήματος).

Πρόληψη

Δοκιμή διαλογής

Συνιστάται γενετική συμβουλευτική και γενετικός έλεγχος για οικογένειες που πληρούν τα κριτήρια του Άμστερνταμ, κατά προτίμηση πριν από την έναρξη του καρκίνου του παχέος εντέρου.

Καρκίνο του παχέος εντέρου

Οι κολονοσκοπίες συνιστώνται ως προληπτική μέθοδος παρακολούθησης για άτομα που έχουν σύνδρομο Lynch ή γονίδια που σχετίζονται με LS. Συγκεκριμένα, συνιστάται η κολονοσκόπηση να αρχίζει σε ηλικίες 20-25 για τους φορείς μετάλλαξης MLH1 και MSH2 και 35 χρόνια για τους φορείς μετάλλαξης MSH6 και PMS2. Η κολονοσκοπική παρακολούθηση θα πρέπει στη συνέχεια να πραγματοποιείται σε διάστημα 1-2 ετών για ασθενείς με σύνδρομο Lynch.

Καρκίνος του ενδομητρίου / ωοθηκών

Ένας διακολπικός υπέρηχος με ή χωρίς βιοψία ενδομητρίου συνιστάται ετησίως για έλεγχο καρκίνου των ωοθηκών και του ενδομητρίου. Για γυναίκες με σύνδρομο Lynch, μια ετήσια εξέταση αίματος CA-125 μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον έλεγχο καρκίνου των ωοθηκών, ωστόσο, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα αυτής της εξέτασης στη μείωση της θνησιμότητας.

Άλλοι καρκίνοι

Υπάρχουν επίσης στρατηγικές για την έγκαιρη ανίχνευση άλλων καρκίνων ή τη μείωση των πιθανοτήτων εμφάνισης που τα άτομα με σύνδρομο Lynch μπορούν να συζητήσουν με το γιατρό τους, ωστόσο η αποτελεσματικότητά τους δεν είναι σαφής. Αυτές οι επιλογές περιλαμβάνουν:

• Ανώτερες ενδοσκοπίες για την ανίχνευση καρκίνου του στομάχου και του λεπτού εντέρου κάθε 3-5 χρόνια, ξεκινώντας από την ηλικία των 30 το νωρίτερο (κατά προτίμηση σε ερευνητικό περιβάλλον)
• Ετήσια ανάλυση ούρων για την ανίχνευση καρκίνου της ουροδόχου κύστης, ξεκινώντας από την ηλικία των 30 το νωρίτερο (κατά προτίμηση σε ερευνητικό περιβάλλον)
• Ετήσιες φυσικές και νευρολογικές εξετάσεις για την ανίχνευση καρκίνου στο κεντρικό νευρικό σύστημα (εγκέφαλος ή νωτιαίος μυελός), ξεκινώντας από την ηλικία των 25 το νωρίτερο

Κριτήρια του Άμστερνταμ

Τα ακόλουθα είναι τα κριτήρια του Άμστερνταμ για τον προσδιορισμό υποψηφίων υψηλού κινδύνου για μοριακές γενετικές δοκιμές:

Κριτήρια Άμστερνταμ I (πρέπει να πληρούνται όλα τα σημεία):

• Τρία ή περισσότερα μέλη της οικογένειας με επιβεβαιωμένη διάγνωση καρκίνου του παχέος εντέρου, ένα εκ των οποίων είναι συγγενής πρώτου βαθμού (γονέας, παιδί, αδελφός) των άλλων δύο
• Δύο διαδοχικές γενιές που επηρεάστηκαν
• Ένας ή περισσότεροι καρκίνοι του παχέος εντέρου διαγνώστηκαν κάτω των 50 ετών
• Η οικογενής αδενωματώδης πολυπόσταση (FAP) έχει αποκλειστεί

Τα κριτήρια του Άμστερνταμ II αναπτύχθηκαν το 1999 και βελτίωσαν τη διαγνωστική ευαισθησία για το σύνδρομο Lynch συμπεριλαμβάνοντας καρκίνους του ενδομητρίου, του λεπτού εντέρου, του ουρητήρα και της νεφρικής λεκάνης.

Κριτήρια Άμστερνταμ II (όλα τα σημεία πρέπει να πληρούνται):

• Τρία ή περισσότερα μέλη της οικογένειας με καρκίνο που σχετίζεται με το HNPCC, ένα από τα οποία είναι συγγενής πρώτου βαθμού των άλλων δύο
• Δύο διαδοχικές γενιές που επηρεάστηκαν
• Ένας ή περισσότεροι από τους καρκίνους που σχετίζονται με το HNPCC διαγνώστηκαν κάτω των 50 ετών
• Η οικογενής αδενωματώδης πολυπόσταση (FAP) έχει αποκλειστεί

Χειρουργική επέμβαση

Η προφυλακτική υστερεκτομή και η σαλπιγγο-οοφορεκτομή (αφαίρεση της μήτρας, των σαλπίγγων και των ωοθηκών για την πρόληψη της ανάπτυξης καρκίνου) μπορούν να πραγματοποιηθούν προτού αναπτυχθεί καρκίνος των ωοθηκών ή του ενδομητρίου.

Θεραπεία του συνδρόμου Lynch

Η χειρουργική επέμβαση παραμένει η πρώτη γραμμή θεραπείας για το HNPCC. Ασθενείς με σύνδρομο Lynch που αναπτύσσουν καρκίνο του παχέος εντέρου μπορούν να υποβληθούν σε θεραπεία είτε με μερική κολεκτομή είτε με ολική κολεκτομή με ειλεορθική αναστόμωση. Λόγω του αυξημένου κινδύνου καρκίνου του παχέος εντέρου μετά από μερική κολεκτομή και παρόμοια ποιότητα ζωής μετά και τις δύο χειρουργικές επεμβάσεις, η ολική κολεκτομή μπορεί να είναι μια προτιμώμενη θεραπεία για το HNPCC, ειδικά σε νεότερους ασθενείς.

Υπάρχει μια συνεχιζόμενη διαμάχη σχετικά με το όφελος των επικουρικών θεραπειών που βασίζονται σε 5-φθοροουρακίλη για τους όγκους του παχέος εντέρου που σχετίζονται με το HNPCC, ιδιαίτερα εκείνων στα στάδια Ι και II.

• Η θεραπεία με αντισώματα κατά του PD-1 μπορεί να είναι αποτελεσματική.

Ο αποκλεισμός σημείων ελέγχου με θεραπεία κατά του PD-1 είναι πλέον προτιμώμενη θεραπεία πρώτης γραμμής για προηγμένο μικροδορυφορικό-αστάθεια – υψηλό καρκίνο του παχέος εντέρου.