Από καταχώριση PDB 5dk3
|
|
| Μονοκλωνικό αντίσωμα | |
|---|---|
| Τύπος | Ολόκληρο αντίσωμα |
| Πηγή | Εξανθρωπισμένο (από ποντίκι) |
| Στόχος | PD-1 |
| Κλινικά δεδομένα | |
| Εμπορικές ονομασίες | Keytruda |
| Αλλα ονόματα | MK-3475, lambrolizumab |
| AHFS / Drugs.com | Μονογραφία |
| MedlinePlus | α614048 |
| Δεδομένα άδειας |
|
| Εγκυμοσύνη κατηγορία |
|
| Διαδρομές του διαχείριση |
Ενδοφλεβίως |
| Κατηγορία ναρκωτικών | Αντινεοπλασματικοί παράγοντες |
| Κωδικός ATC |
|
| Νομική υπόσταση | |
| Νομική υπόσταση |
|
| Αναγνωριστικά | |
| Αριθμός CAS |
|
| Τράπεζα φαρμάκων |
|
| ChemSpider |
|
| UNII |
|
| KEGG |
|
| ΣΕΜΒΕΛΛΟ |
|
| Κάρτα πληροφοριών ECHA | 100.234.370 
|
| Χημικά και φυσικά δεδομένα | |
| Τύπος | ντο6534Η10004Ν1716Ο2036μικρό46 |
| Μοριακή μάζα | 146648.64 g · mol−1 |
Pembrolizumab, που πωλείται με την επωνυμία Keytruda, είναι ένα εξανθρωπισμένο αντίσωμα που χρησιμοποιείται στην ανοσοθεραπεία κατά του καρκίνου. Αυτό το αντίσωμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία μελανώματος, καρκίνου του πνεύμονα, καρκίνου κεφαλής και λαιμού, λεμφώματος Hodgkin και καρκίνου του στομάχου. Αυτό το αντίσωμα χορηγείται με αργή ένεση σε φλέβα.
Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του pembrolizumab περιλαμβάνουν κόπωση, μυοσκελετικό πόνο, μειωμένη όρεξη, φαγούρα στο δέρμα (κνησμός), διάρροια, ναυτία, εξάνθημα, πυρετό (πυρεξία), βήχα, δυσκολία στην αναπνοή (δύσπνοια), δυσκοιλιότητα, πόνο και κοιλιακό άλγος. Το Pembrolizumab είναι ένα ισότυπο IgG4 αντίσωμα που μπλοκάρει έναν προστατευτικό μηχανισμό καρκινικών κυττάρων και έτσι επιτρέπει στο ανοσοποιητικό σύστημα να τα καταστρέψει. Το Pembrolizumab στοχεύει τον προγραμματισμένο υποδοχέα πρωτεΐνης κυτταρικού θανάτου 1 (PD-1) λεμφοκυττάρων. Λειτουργεί στοχεύοντας την κυτταρική οδό των πρωτεϊνών που βρίσκονται στα ανοσοκύτταρα του σώματος και σε ορισμένα καρκινικά κύτταρα, γνωστά ως PD-1 / PD-L1.
Το Pembrolizumab εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2014. Το 2017, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) το ενέκρινε για οποιονδήποτε ακατάλληλο ή μεταστατικό συμπαγή όγκο με ορισμένες γενετικές ανωμαλίες (ανεπάρκεια επισκευής ασυμφωνίας ή αστάθεια μικροδορυφόρου). Το Pembrolizumab βρίσκεται στη λίστα με τα βασικά φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.
Ιατρικές χρήσεις
Από το 2019, το pembrolizumab χρησιμοποιείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης για τη θεραπεία μη λειτουργικού ή μεταστατικού μελανώματος, μεταστατικού μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) σε ορισμένες περιπτώσεις, ως θεραπεία πρώτης γραμμής για μεταστατικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν σισπλατίνη- με βάση χημειοθεραπεία και έχουν υψηλά επίπεδα PD-L1, ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων κεφαλής και λαιμού (HNSCC), μετά από χημειοθεραπεία με βάση πλατίνα, για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με πυρίμαχο κλασικό λέμφωμα Hodgkin (cHL) και επαναλαμβανόμενο τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνωμα πλακώδους οισοφάγου.
Για το NSCLC, το pembrolizumab είναι θεραπεία πρώτης γραμμής εάν ο καρκίνος υπερεκφράζει το PD-L1, ένα πρόσδεμα PD-1 υποδοχέα και ο καρκίνος δεν έχει μεταλλάξεις στο EGFR ή στο ALK. Εάν έχει ήδη χορηγηθεί χημειοθεραπεία, τότε το pembrolizumab μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία δεύτερης γραμμής, αλλά εάν ο καρκίνος έχει μεταλλάξεις EGFR ή ALK, πρέπει να χρησιμοποιούνται πρώτα παράγοντες που στοχεύουν αυτές τις μεταλλάξεις. Η εκτίμηση της έκφρασης PD-L1 πρέπει να πραγματοποιείται με επικυρωμένο και εγκεκριμένο συνοδευτικό διαγνωστικό.
Το 2017, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε το pembrolizumab για οποιονδήποτε ακαταμάχητο ή μεταστατικό στερεό όγκο με ορισμένες γενετικές ανωμαλίες (ανεπάρκεια επισκευής αναντιστοιχίας ή αστάθεια μικροδορυφόρου). Αυτή ήταν η πρώτη φορά που η FDA ενέκρινε ένα φάρμακο κατά του καρκίνου που βασίζεται στη γενετική του όγκου παρά στον τύπο του ιστού ή στη θέση του όγκου. Ως εκ τούτου, το pembrolizumab είναι το λεγόμενο φάρμακο-αγνωστικικό φάρμακο.
Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, το pembrolizumab ενδείκνυται για:
- η θεραπεία του προχωρημένου (ακαταμάχητου ή μεταστατικού) μελανώματος σε ενήλικες ως μονοθεραπεία.
- την ανοσοενισχυτική θεραπεία ενηλίκων με μελανώμα σταδίου III και εμπλοκή λεμφαδένων που έχουν υποβληθεί σε πλήρη εκτομή ως μονοθεραπεία.
- τη θεραπεία πρώτης γραμμής μεταστατικού μη μικροκυτταρικού καρκινώματος του πνεύμονα (NSCLC) σε ενήλικες των οποίων οι όγκοι εκφράζουν PD-L1 με βαθμολογία αναλογίας όγκου ≥ 50% (TPS) χωρίς θετικές μεταλλάξεις όγκου EGFR ή ALK ως μονοθεραπεία.
- τη θεραπεία πρώτης γραμμής μεταστατικού μη πλακώδους NSCLC σε ενήλικες των οποίων οι όγκοι δεν έχουν θετικές μεταλλάξεις EGFR ή ALK σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με πεμετρεξίδη και πλατίνα.
- τη θεραπεία πρώτης γραμμής του μεταστατικού πλακώδους NSCLC σε ενήλικες σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και είτε πακλιταξέλη είτε ναμπ-πακλιταξέλη.
- τη θεραπεία τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού NSCLC σε ενήλικες των οποίων οι όγκοι εκφράζουν PD-L1 με PS 1% TPS και που έχουν λάβει τουλάχιστον ένα προηγούμενο σχήμα χημειοθεραπείας. Τα άτομα με θετικές μεταλλάξεις όγκου EGFR ή ALK θα πρέπει επίσης να έχουν λάβει στοχευμένη θεραπεία πριν λάβουν το Keytruda ως μονοθεραπεία.
- τη θεραπεία ενηλίκων με υποτροπιάζον ή πυρίμαχο κλασικό λέμφωμα Hodgkin (cHL) που έχουν αποτύχει μεταμόσχευση αυτόλογων βλαστικών κυττάρων (ASCT) και βεντοτίνη brentuximab (BV) ή που δεν είναι επιλέξιμοι για μεταμόσχευση και έχουν αποτύχει BV ως μονοθεραπεία.
- τη θεραπεία τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού ουροθηλιακού καρκινώματος σε ενήλικες που έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα ως μονοθεραπεία.
- τη θεραπεία τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού ουροθηλιακού καρκινώματος σε ενήλικες που δεν είναι επιλέξιμοι για χημειοθεραπεία που περιέχει σισπλατίνη και των οποίων οι όγκοι εκφράζουν PD L1 με συνδυασμένη θετική βαθμολογία (CPS) ≥ 10 ως μονοθεραπεία.
- η θεραπεία πρώτης γραμμής μεταστατικού ή μη αναστρέψιμου καρκινώματος πλακωδών κυττάρων κεφαλής και λαιμού (HNSCC) σε ενήλικες των οποίων οι όγκοι εκφράζουν PD-L1 με CPS ≥ 1 ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία πλατίνας και 5-φθοροουρακίλης (5-FU).
- τη θεραπεία υποτροπιάζοντος ή μεταστατικού HNSCC σε ενήλικες των οποίων οι όγκοι εκφράζουν PD-L1 με ≥ 50% TPS και προχωρούν μετά ή μετά από χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα ως μονοθεραπεία.
- η θεραπεία πρώτης γραμμής για προχωρημένο καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων (RCC) σε ενήλικες σε συνδυασμό με axitinib.
Τον Ιούνιο του 2020, η FDA ενέκρινε μια νέα ένδειξη για το pembrolizumab ως θεραπεία πρώτης γραμμής για άτομα με ανεπεξέργαστο ή μεταστατικό μικροδορυφορικό αστάθεια υψηλό (MSI ‑ H) ή ανεπαρκή επισκευή ανεπαρκούς καρκίνου του παχέος εντέρου (dMMR). Η έγκριση σηματοδοτεί την πρώτη ανοσοθεραπεία που εγκρίθηκε για αυτόν τον πληθυσμό στις Η.Π.Α. ως θεραπεία πρώτης γραμμής και η οποία χορηγείται σε άτομα χωρίς τη χορήγηση χημειοθεραπείας.
Τον Μάρτιο του 2021, η FDA ενέκρινε το pembrolizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση πλατίνα και φθοροπυριμιδίνη για τη θεραπεία μεταστατικών ή τοπικά προχωρημένων οισοφάγων ή γαστροοισοφαγικών (GEJ) (όγκων με επίκεντρο 1 έως 5 εκατοστά πάνω από το γαστροοισοφαγικό κόμβο) σε άτομα που δεν είναι υποψήφιοι χειρουργική εκτομή ή οριστική χημειοακτινοβολία.
Αντενδείξεις
Εάν ένα άτομο λαμβάνει κορτικοστεροειδή ή ανοσοκατασταλτικά, αυτά τα φάρμακα πρέπει να σταματήσουν πριν ξεκινήσουν το pembrolizumab επειδή μπορεί να επηρεάσουν το pembrolizumab. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν μετά την έναρξη του pembrolizumab για την αντιμετώπιση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό.
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αντισύλληψη όταν λαμβάνουν pembrolizumab. Δεν πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες, επειδή μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι μπορεί να μειώσει την ανοχή στο έμβρυο, αυξάνοντας τον κίνδυνο αποβολής. Δεν είναι γνωστό εάν το pembrolizumab υπάρχει στο μητρικό γάλα.
Από το 2017, το φάρμακο δεν είχε δοκιμαστεί σε άτομα με ενεργές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων λοίμωξης από HIV, ηπατίτιδα Β ή ηπατίτιδα C), νεφρική ή ηπατική νόσο, ενεργές μεταστάσεις του ΚΝΣ, ενεργή συστηματική αυτοάνοση ασθένεια, διάμεση πνευμονοπάθεια, προηγούμενη πνευμονία και άτομα με ιστορικό σοβαρής αντίδρασης σε άλλο μονοκλωνικό αντίσωμα.
Δυσμενείς επιδράσεις
Οι άνθρωποι είχαν σοβαρές αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση στο pembrolizumab. Υπήρξαν επίσης σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό, συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονής των πνευμόνων (συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων περιπτώσεων) και της φλεγμονής των ενδοκρινών οργάνων που προκάλεσαν φλεγμονή της υπόφυσης, του θυρεοειδούς (προκαλώντας τόσο υποθυρεοειδισμό όσο και υπερθυρεοειδισμό σε διαφορετικά άτομα) και παγκρεατίτιδα που προκάλεσε 1 διαβήτης και διαβητική κετοξέωση. Μερικοί άνθρωποι έπρεπε να συνεχίσουν τη θεραπεία δια βίου ορμόνης (π.χ. θεραπεία ινσουλίνης ή θυρεοειδικές ορμόνες). Οι άνθρωποι είχαν επίσης φλεγμονή του παχέος εντέρου, φλεγμονή του ήπατος, φλεγμονή των νεφρών λόγω του φαρμάκου.
Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κόπωση (24%), εξάνθημα (19%), κνησμός (κνησμός) (17%), διάρροια (12%), ναυτία (11%) και πόνος στις αρθρώσεις (αρθραλγία) (10%).
Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται μεταξύ 1% και 10% των ατόμων που λαμβάνουν pembrolizumab περιλαμβάνουν αναιμία, μειωμένη όρεξη, κεφαλαλγία, ζάλη, παραμόρφωση της αίσθησης της γεύσης, ξηροφθαλμία, υψηλή αρτηριακή πίεση, κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία, σοβαρό δέρμα αντιδράσεις, λεύκη, διάφορα είδη ακμής, ξηρό δέρμα, έκζεμα, μυϊκός πόνος, πόνος στα άκρα, αρθρίτιδα, αδυναμία, οίδημα, πυρετός, ρίγη, μυασθένεια gravis και συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη.
Μηχανισμός δράσης
Το Pembrolizumab είναι ένα θεραπευτικό αντίσωμα που συνδέεται και μπλοκάρει το PD-1 που βρίσκεται στα λεμφοκύτταρα. Αυτός ο υποδοχέας είναι γενικά υπεύθυνος για την αποτροπή της επίθεσης του ανοσοποιητικού συστήματος στους ιστούς του ίδιου του σώματος. είναι το λεγόμενο σημείο ελέγχου του ανοσοποιητικού. Κανονικά, ο υποδοχέας PD-1 σε ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα συνδέεται με προσδέματα PD-L1 ή PD-L2 σε άλλα κύτταρα, απενεργοποιώντας μια πιθανή ανοσοαπόκριση που προκαλείται από Τ-κύτταρα εναντίον φυσιολογικών κυττάρων στο σώμα. Πολλοί καρκίνοι δημιουργούν πρωτεΐνες όπως το PD-L1 που συνδέονται με το PD-1, διακόπτοντας έτσι την ικανότητα του σώματος να σκοτώνει μόνος του τον καρκίνο. Η αναστολή της PD-1 στα λεμφοκύτταρα την αποτρέπει από τη δέσμευση σε προσδέματα που απενεργοποιούν μια ανοσοαπόκριση, επιτρέποντας στο ανοσοποιητικό σύστημα να στοχεύει και να καταστρέφει καρκινικά κύτταρα. Αυτός ο ίδιος μηχανισμός επιτρέπει επίσης στο ανοσοποιητικό σύστημα να προσβάλλει το ίδιο το σώμα και οι αναστολείς σημείων ελέγχου όπως το pembrolizumab έχουν παρενέργειες ανοσο-δυσλειτουργίας.
Οι όγκοι που έχουν μεταλλάξεις που προκαλούν διαταραγμένη αναντιστοιχία του DNA, που συχνά οδηγεί σε αστάθεια μικροδορυφόρου, τείνουν να παράγουν πολλές μεταλλαγμένες πρωτεΐνες που θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν ως αντιγόνα όγκου Το pembrolizumab φαίνεται να διευκολύνει την κάθαρση οποιουδήποτε όγκου από το ανοσοποιητικό σύστημα, εμποδίζοντας το σύστημα αυτοελέγχου να εμποδίζει την κάθαρση.
Φαρμακολογία
Δεδομένου ότι το pembrolizumab απαλλάσσεται από την κυκλοφορία μέσω μη ειδικού καταβολισμού, δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με μεταβολικά φάρμακα και δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις οδούς αποβολής. Η συστηματική εκκαθάριση [rate] είναι περίπου 0,2 L / ημέρα και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 25 ημέρες.
Χημεία και κατασκευή
Το Pembrolizumab είναι μια ανοσοσφαιρίνη G4, με μεταβλητή περιοχή έναντι του ανθρώπινου PD-1 υποδοχέα, ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό ποντίκι [228-L-proline(H10-S>P)]γ4 βαριά αλυσίδα (134-218 ′) δισουλφίδιο και ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό διμερές ελαφριάς αλυσίδας κ (226-226: 229-229) -διςδισουλφίδιο.
Κατασκευάζεται ανασυνδυαστικά σε κύτταρα ωοθήκης κινεζικού χάμστερ (CHO).
Το Pembrolizumab είχε τιμή 150.000 $ ετησίως όταν κυκλοφόρησε (τέλη 2014).
.
Discussion about this post