Αναστολείς PD-1 και PD-L1

Τι είναι οι αναστολείς PD-1 και οι αναστολείς PD-L1;

Οι αναστολείς PD-1 και οι αναστολείς PD-L1 είναι μια ομάδα αντικαρκινικών φαρμάκων αναστολέων σημείου ελέγχου που μπλοκάρουν τη δράση των πρωτεϊνών σημείου ελέγχου ανοσοποιητικού PD-1 και PDL1 που υπάρχουν στην επιφάνεια των κυττάρων. Οι αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου εμφανίζονται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για διάφορους τύπους καρκίνου.

Οι αναστολείς PD-1 και PD-L1 δρουν για να αναστείλουν τη σύνδεση του προγραμματισμένου συνδετήρα θανάτου 1 (PD-L1) με τον υποδοχέα του, την προγραμματισμένη πρωτεΐνη θανάτου κυττάρων 1 (PD-1). Η αλληλεπίδραση αυτών των πρωτεϊνών κυτταρικής επιφάνειας εμπλέκεται στην καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος και συμβαίνει μετά από μόλυνση για τον περιορισμό της θανάτωσης των παρευρισκομένων κυττάρων ξενιστών και την πρόληψη της αυτοάνοσης νόσου. Αυτό το ανοσοποιητικό σημείο ελέγχου είναι επίσης ενεργό στην εγκυμοσύνη, μετά από αλλομοσχεύματα ιστού και σε διαφορετικούς τύπους καρκίνου.

Ιστορία

Η έννοια του αποκλεισμού PD-1 και PD-L1 για τη θεραπεία του καρκίνου δημοσιεύθηκε για πρώτη φορά το 2001. Οι φαρμακευτικές εταιρείες άρχισαν να προσπαθούν να αναπτύξουν φάρμακα για να μπλοκάρουν αυτά τα μόρια και η πρώτη κλινική δοκιμή ξεκίνησε το 2006, αξιολογώντας το nivolumab. Από το 2017, έχουν διεξαχθεί περισσότερες από 500 κλινικές δοκιμές με αναστολείς PD-1 και PD-L1 σε περισσότερους από 20.000 ασθενείς. Μέχρι το τέλος του 2017, οι αναστολείς PD-1 / PD-L1 είχαν εγκριθεί για τη θεραπεία εννέα μορφών καρκίνου.

Ανοσοθεραπεία καρκίνου

Στην κατάσταση της νόσου του καρκίνου, η αλληλεπίδραση του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα με το PD-1 σε ένα Τ-κύτταρο μειώνει τα σήματα λειτουργίας των Τ-κυττάρων για να αποτρέψει το ανοσοποιητικό σύστημα να προσβάλει τα καρκινικά κύτταρα. Η χρήση ενός αναστολέα που εμποδίζει την αλληλεπίδραση του PD-L1 με τον υποδοχέα PD-1 μπορεί να εμποδίσει τον καρκίνο να αποφύγει το ανοσοποιητικό σύστημα με αυτόν τον τρόπο. Αρκετοί αναστολείς PD-1 και PD-L1 δοκιμάζονται εντός της κλινικής για χρήση σε προχωρημένο μελάνωμα, καρκίνο πνευμόνων μικρών κυττάρων, καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων, καρκίνο της ουροδόχου κύστης και λέμφωμα Hodgkin, μεταξύ άλλων τύπων καρκίνου.

Η ανοσοθεραπεία με αυτούς τους αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου φαίνεται ότι συρρικνώνει τους όγκους σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών σε ένα ευρύτερο φάσμα τύπων όγκων και σχετίζεται με χαμηλότερα επίπεδα τοξικότητας από άλλες ανοσοθεραπείες, με ανθεκτικές αντιδράσεις. Ωστόσο, το de-novo και η επίκτητη αντίσταση εξακολουθούν να παρατηρούνται σε μεγάλο ποσοστό ασθενών. Ως εκ τούτου, οι αναστολείς PD-L1 θεωρούνται ως η πιο υποσχόμενη κατηγορία φαρμάκων για πολλούς διαφορετικούς καρκίνους.

Δεν ανταποκρίνονται όλοι οι ασθενείς στους αναστολείς PD-1 / PD-L1. Το FDA έχει εγκρίνει αρκετές δοκιμασίες για τη μέτρηση του επιπέδου PD-L1 που εκφράζεται από καρκινικά κύτταρα, προκειμένου να προβλεφθεί η πιθανότητα απόκρισης σε έναν αναστολέα. Τα επίπεδα PD-L1 έχουν βρεθεί ότι είναι πολύ προβλέψιμα της απόκρισης. Το υψηλότερο φορτίο μετάλλαξης είναι επίσης προγνωστικό για την απόκριση σε παράγοντες κατά του PD-1 / PD-L1.

Οι αναστολείς PD-1 και PD-L1 σχετίζονται στενά με τους αναστολείς CTLA4 (κυτταροτοξική πρωτεΐνη 4 που σχετίζεται με Τ-λεμφοκύτταρα), όπως το ipilimumab. Τα PD-1 και CTLA-4 εκφράζονται και τα δύο σε ενεργοποιημένα Τ κύτταρα, αλλά σε διαφορετικές φάσεις ανοσοαπόκρισης.

Οι τρέχουσες κλινικές δοκιμές αξιολογούν φάρμακα αντι-PD-1 και PD-L1 σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα ανοσοθεραπείας που μπλοκάρουν τα LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27 και ICOS.

Θεραπευτική

PD-1

Pembrolizumab (πρώην MK-3475 ή lambrolizumab, Keytruda) αναπτύχθηκε από τη Merck και εγκρίθηκε για πρώτη φορά από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων το 2014 για τη θεραπεία του μελανώματος. Αργότερα εγκρίθηκε για μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και καρκίνωμα πλακώδους κεφαλής και λαιμού. Το 2017, έγινε το πρώτο φάρμακο ανοσοθεραπείας που εγκρίθηκε για χρήση με βάση τις γενετικές μεταλλάξεις του όγκου και όχι τη θέση του όγκου. Αποδείχθηκε ότι οι ασθενείς με υψηλότερο μη συνώνυμο φορτίο μετάλλαξης στους όγκους τους ανταποκρίνονται καλύτερα στη θεραπεία. Τόσο το αντικειμενικό ποσοστό απόκρισης όσο και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη αποδείχθηκε υψηλότερα από ό, τι σε ασθενείς με χαμηλό μη συνώνυμο φορτίο μετάλλαξης.

Νιβολάμπ (Opdivo) αναπτύχθηκε από την Bristol-Myers Squibb και εγκρίθηκε για πρώτη φορά από το FDA το 2014 για τη θεραπεία του μελανώματος. Αργότερα εγκρίθηκε για καρκίνο του πνεύμονα πλακωδών κυττάρων, καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων και λέμφωμα Hodgkin.

Cemiplimab (Libtayo) αναπτύχθηκε από τη Regeneron Pharmaceuticals και εγκρίθηκε για πρώτη φορά από το FDA το 2018 για τη θεραπεία του δερματικού καρκινώματος πλακωδών κυττάρων (CSCC) ή τοπικά προχωρημένου CSCC που δεν είναι υποψήφιοι για θεραπευτική χειρουργική επέμβαση ή θεραπευτική ακτινοβολία.

Πειραματικός

Επί του παρόντος, πολλοί αναστολείς PD-1 βρίσκονται υπό ανάπτυξη:

• JTX-4014 από την Jounce Therapeutics Από το 2020 μπήκε στη δοκιμή Φάσης Ι
• Το Spartalizumab (PDR001) είναι ένας αναστολέας PD-1 που αναπτύχθηκε από τη Novartis για τη θεραπεία τόσο των συμπαγών όγκων όσο και των λεμφωμάτων, ο οποίος από το 2018 έχει περάσει σε δοκιμές Φάσης III.
• Το Camrelizumab (SHR1210) είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα αντι-PD-1 που εισήχθη από την Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. που πρόσφατα έλαβε υπό όρους έγκριση στην Κίνα για τη θεραπεία υποτροπιάζοντος ή ανθεκτικού κλασικού λεμφώματος Hodgkin.
• Το Sintilimab (IBI308), ένα ανθρώπινο αντι-PD-1 αντίσωμα που αναπτύχθηκε από τους Innovent και Eli Lilly για ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC).
• Το Tislelizumab (BGB-A317) είναι ένα εξανθρωπισμένο αντι-PD-1 μονοκλωνικό αντίσωμα IgG4 σε βασικές κλινικές δοκιμές Φάσης 3 και Φάσης 2 σε συμπαγείς όγκους και αιματολογικούς καρκίνους.
• Το Toripalimab (JS 001) είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG4 έναντι PD-1 υπό κλινική έρευνα.
• Το Dostarlimab (TSR-042, WBP-285) είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του PD-1 που ερευνάται από την GlaxoSmithKline
• Το INCMGA00012 (MGA012) είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG4 που αναπτύχθηκε από τους Incyte και MacroGenics.
• AMP-224 από AstraZeneca / MedImmune και GlaxoSmithKline
• AMP-514 (MEDI0680) από την AstraZeneca

PD-L1

Ατεζολιζουμάμ (Tecentriq) είναι ένα πλήρως εξανθρωπισμένο IgG1 (ανοσοσφαιρίνη 1) αντίσωμα που αναπτύχθηκε από τη Roche Genentech. Το 2016, η FDA ενέκρινε το atezolizumab για καρκίνωμα ουροθηλιακού και μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.

Avelumab (Bavencio) είναι ένα πλήρως ανθρώπινο αντίσωμα IgG1 που αναπτύχθηκε από τη Merck Serono και την Pfizer. Το Avelumab είναι εγκεκριμένο από το FDA για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκινώματος των κυττάρων του merkel. Απέτυχε κλινικές δοκιμές φάσης III για καρκίνο του στομάχου.

Ντουρβαλουμάμ (Imfinzi) είναι ένα πλήρως ανθρώπινο IgG1 αντίσωμα που αναπτύχθηκε από την AstraZeneca. Το Durvalumab είναι εγκεκριμένο από το FDA για τη θεραπεία του ουροθηλιακού καρκινώματος και του μη επιθετικού μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα μετά από χημειοακτινοβολία.

Πειραματικός

Τουλάχιστον δύο αναστολείς PD-L1 βρίσκονται στην πειραματική φάση ανάπτυξης.

• ΚΝ035 είναι το μόνο PD-L1 αντίσωμα με υποδόρια τυποποίηση που βρίσκεται υπό κλινικές αξιολογήσεις στις ΗΠΑ, την Κίνα και την Ιαπωνία
• CK-301 από Checkpoint Therapeutics
• AUNP12 είναι ένα πεπτίδιο 29-μερών ως ο πρώτος πεπτικός αναστολέας PD-1 / PD-L1 που αναπτύχθηκε από τους Aurigene και Laboratoires Pierre Fabre, ο οποίος αξιολογείται σε κλινική δοκιμή, μετά από πολλά υποσχόμενα σε vitro Αποτελέσματα.
• CA-170, ανακαλύφθηκε από τον Aurigene / Curis ως τον ανταγωνιστή PD-L1 και VISTA, κατηγορήθηκε ως ισχυρός αναστολέας μικρών μορίων in vitro. Έτσι, η ένωση βρίσκεται υπό φάση Ι κλινική δοκιμή σε ασθενείς με μεσοθηλίωμα.
• BMS-986189 είναι ένα μακροκυκλικό πεπτίδιο που ανακαλύφθηκε από το Bristol-Myers Squibb του οποίου η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια και η ανεκτικότητα μελετάται επί του παρόντος σε υγιή άτομα.

Δυσμενείς επιδράσεις

Οι ανοσοθεραπείες ως ομάδα έχουν κοινά αποτελέσματα και τοξικότητες εκτός στόχου. Μερικά από αυτά περιλαμβάνουν διάμεση πνευμονίτιδα, κολίτιδα, ηπατίτιδα, θυρεοειδίτιδα, δερματικές αντιδράσεις, χαμηλά επίπεδα αιμοπεταλίων και λευκών αιμοσφαιρίων, φλεγμονή του εγκεφάλου ή του νωτιαίου μυελού, νευρομυϊκές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως μυοσίτιδα, σύνδρομο Guillain-Barré, μυασθένεια gravis. μυοκαρδίτιδα και καρδιακή ανεπάρκεια, οξεία επινεφριδιακή ανεπάρκεια και νεφρίτιδα. Οι πιο συνηθισμένες αλλαγές που σχετίζονται με τα νεφρά είναι η οξεία διάμεση νεφρίτιδα, ακολουθούμενη από σπειραματικές ασθένειες και μετά από βλάβη των σωληναρίων. Ο λεπτομερής μηχανισμός αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών δεν διευκρινίζεται πλήρως. Ωστόσο, είναι σαφώς διαφορετικές από γνωστές αυτοάνοσες ασθένειες. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό συνήθως αποδίδονται στη γενικευμένη δυσρύθμιση των Τ κυττάρων ή στην ανάπτυξη αυτοαντισωμάτων, αν και οι αποκρίσεις των κυττάρων μνήμης Τ έναντι αποκρυφισμένων ιογενών λοιμώξεων μπορεί επίσης να διαδραματίσουν ρόλο σε ορισμένους ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα μετά από συνδυασμένο αποκλεισμό PD-1 / CTLA-4.

Σε σύγκριση με τους τυπικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, οι αναστολείς PD-1 / PD-L1 είχαν χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης κόπωσης, αισθητηριακής νευροπάθειας, διάρροιας, καταστολής του μυελού των οστών, απώλεια όρεξης, ναυτία και δυσκοιλιότητα.