Η μετάλλαξη βοηθά τον κοροναϊό να αποφύγει τα αντισώματα

Ενώ ο ιός COVID-19 είναι σχετικά αργός εξελισσόμενος, ορισμένες πρόσφατες μεταλλάξεις είχαν σημαντικό αντίκτυπο. Αρκετές από αυτές τις μεταλλάξεις βρίσκονται στον τομέα δέσμευσης υποδοχέων στην ακίδα πρωτεΐνης του ιού – το μέρος που επιτρέπει στον ιό να συνδέεται με ανθρώπινα κύτταρα. Μια διεθνής ερευνητική ομάδα έχει μελετήσει μία από τις μεταλλάξεις και διαπίστωσε ότι σε εργαστηριακές εξετάσεις επιτρέπει στον ιό να αποφύγει τμήματα του ανοσοποιητικού συστήματος διατηρώντας παράλληλα τη μολυσματικότητα παλαιότερων στελεχών. Όσο αφορά, δεν υπάρχει ένδειξη ότι η μετάλλαξη επιτρέπει στον ιό να ξεφύγει εντελώς από τον έλεγχο από το ανοσοποιητικό σύστημα. Ωστόσο, αυτό σημαίνει ότι οι μελλοντικές θεραπείες θα πρέπει να λάβουν υπόψη τις αυξημένες πιθανότητες αντίστασης.

Μια διεθνής ομάδα ερευνητών χαρακτήρισε την επίδραση και τους μοριακούς μηχανισμούς μιας αλλαγής αμινοξέος στην πρωτεΐνη NS39K SARS-CoV-2 Spike. Οι ιοί με αυτή τη μετάλλαξη είναι τόσο συνηθισμένοι όσο και γρήγορα εξαπλωμένοι σε όλο τον κόσμο. Η ομότιμη εκδοχή της μελέτης εμφανίζεται στις 28 Ιανουαρίου στο περιοδικό Κύτταρο.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι ιοί που μεταφέρουν αυτή τη μετάλλαξη είναι παρόμοιοι με τον ιό άγριου τύπου ως προς τη λοιμογόνο δράση τους και την ικανότητά τους να εξαπλωθούν, αλλά μπορούν να συνδεθούν με τον ανθρώπινο υποδοχέα ενζύμου μετατροπής της αγγειοτενσίνης 2 (ACE2). Είναι σημαντικό, οι ερευνητές δείχνουν ότι αυτή η μετάλλαξη παρέχει αντίσταση σε αντισώματα ορού κάποιου ατόμου και εναντίον πολλών εξουδετερωτικών μονοκλωνικών αντισωμάτων, συμπεριλαμβανομένου ενός που αποτελεί μέρος μιας θεραπείας εγκεκριμένης για επείγουσα χρήση από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων.

«Αυτό σημαίνει ότι ο ιός έχει πολλούς τρόπους για να αλλάξει τον ανοσοκατασταλτικό τομέα για να αποφύγει την ανοσία διατηρώντας παράλληλα την ικανότητα να μολύνει και να προκαλεί ασθένεια», λέει ο ανώτερος συγγραφέας Gyorgy Snell, Ανώτερος Διευθυντής της Δομικής Βιολογίας στο Vir Biotechnology. “Ένα σημαντικό εύρημα από αυτό το έγγραφο είναι η έκταση της μεταβλητότητας που βρέθηκε στο μοτίβο δέσμευσης του ανοσοεπικρατικού υποδοχέα (RBM) στην ακίδα της πρωτεΐνης.”

Αν και η πρόσφατα εμφανιζόμενη παραλλαγή του Ηνωμένου Βασιλείου, B.1.1.7, και η παραλλαγή της Νότιας Αφρικής, B.1.351, έχουν συγκεντρώσει περισσότερη προσοχή μέχρι σήμερα, η μετάλλαξη N439K είναι η δεύτερη πιο συχνή στον τομέα δέσμευσης υποδοχέα (RBD). Η μετάλλαξη N439K εντοπίστηκε για πρώτη φορά στη Σκωτία τον Μάρτιο του 2020 και έκτοτε, μια δεύτερη γενεαλογία (B.1.258) εμφανίστηκε ανεξάρτητα σε άλλες ευρωπαϊκές χώρες, η οποία, μέχρι τον Ιανουάριο του 2021, εντοπίστηκε σε περισσότερες από 30 χώρες σε ολόκληρο τον κόσμο.

Η μελέτη Cell αναφέρει επίσης την κρυσταλλική δομή των ακτίνων Χ του N439K RBD. «Η διαρθρωτική μας ανάλυση δείχνει ότι αυτή η νέα μετάλλαξη εισάγει μια επιπλέον αλληλεπίδραση μεταξύ του ιού και του υποδοχέα ACE2», λέει ο Snell. «Μια μόνο αλλαγή αμινοξέων (ασπαραγίνη σε λυσίνη) επιτρέπει τον σχηματισμό ενός νέου σημείου επαφής με τον υποδοχέα ACE2, σύμφωνα με τη μετρούμενη διπλάσια αύξηση της συγγένειας δέσμευσης. Επομένως, η μετάλλαξη βελτιώνει αμφότερα την αλληλεπίδραση με τον ιικό υποδοχέα ACE2 και αποφεύγει την ανοσία που προκαλείται από αντισώματα. “

Μόλις οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η μετάλλαξη Ν439Κ δεν άλλαξε την αντιγραφή του ιού, μελέτησαν εάν επέτρεψε την αποφυγή της ανοσίας που προκαλείται από αντισώματα αναλύοντας τη δέσμευση περισσότερων από 440 δειγμάτων πολυκλωνικών ορών και περισσότερων από 140 μονοκλωνικών αντισωμάτων από ασθενείς που έχουν ανακτηθεί. Διαπίστωσαν ότι η δέσμευση ενός ποσοστού μονοκλωνικών αντισωμάτων και δειγμάτων ορού μειώθηκε σημαντικά από το Ν439Κ. Είναι σημαντικό ότι η μετάλλαξη N439K επέτρεψε στους ψευδοϊούς να αντισταθούν στην εξουδετέρωση από ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που έχει εγκριθεί από το FDA για επείγουσα χρήση ως μέρος ενός κοκτέιλ δύο αντισωμάτων. Ένας τρόπος για να αντιμετωπιστεί αυτό το πρόβλημα, λένε οι ερευνητές, θα μπορούσε να είναι η χρήση αντισωμάτων που στοχεύουν σε πολύ συντηρημένες τοποθεσίες στην RBD. «Ο ιός εξελίσσεται σε πολλά μέτωπα για να προσπαθήσει να αποφύγει την απόκριση αντισωμάτων», λέει ο Snell.

Σημειώνει ότι μία από τις προκλήσεις στη μελέτη των παραλλαγών SARS-CoV-2 είναι η περιορισμένη ποσότητα αλληλουχίας που αυτή τη στιγμή πραγματοποιείται συνολικά: έχουν καταγραφεί περισσότερες από 90 εκατομμύρια περιπτώσεις COVID-19 και μόνο περίπου 350.000 παραλλαγές ιών έχουν προσδιοριστεί. “Αυτό είναι μόνο 0,4% – ακριβώς στην κορυφή του παγόβουνου”, λέει. “Αυτό υπογραμμίζει την ανάγκη για ευρεία παρακολούθηση, λεπτομερή κατανόηση των μοριακών μηχανισμών των μεταλλάξεων και για την ανάπτυξη θεραπειών με υψηλό εμπόδιο στην αντίσταση έναντι παραλλαγών που κυκλοφορούν σήμερα και εκείνων που θα εμφανιστούν στο μέλλον.”

###

Αυτή η μελέτη διεξήχθη σε συνεργασία με τους καθηγητές Emma Thomson, David Robertson, και τις ομάδες τους στο MRC-University of Glasgow Center for Virus Research, με συνεισφορές από αρκετές επιπλέον ερευνητικές ομάδες και την COG-UK Consortium.