Ποιος είναι ο Alfred L. Goldberg;

Άλφρεντ “Φρεντ” Γκόλντμπεργκ, Ph.D. (γεννήθηκε το 1942) είναι αμερικανός βιολόγος-βιοχημικός και καθηγητής στο Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ. Οι σημαντικότερες ανακαλύψεις του αφορούσαν τους μηχανισμούς και τη φυσιολογική σημασία της πρωτεϊνικής αποδόμησης στα κύτταρα. Μεγάλης επίδρασης ήταν η απόδειξη του εργαστηρίου του ότι όλα τα κύτταρα περιέχουν μια οδό για την επιλεκτική εξάλειψη των λανθασμένων πρωτεϊνών, των ανακαλύψεών του σχετικά με το ρόλο των πρωτεασωμάτων σε αυτήν τη διαδικασία και των ενζυμικών συστημάτων που καταλύουν τη διάσπαση των πρωτεϊνών στα βακτήρια, τον αποσαφηνίζει τους μηχανισμούς για την μυϊκή ατροφία και Ο ρόλος των πρωτεασωμάτων στην παρουσίαση αντιγόνου στο ανοσοποιητικό σύστημα και η εισαγωγή του αναστολέων πρωτεασώματος χρησιμοποιείται ευρέως ως ερευνητικά εργαλεία και στη θεραπεία καρκίνων αίματος.

Ερευνητική καριέρα του Δρ Alfred Goldberg

Στη δεκαετία του 1960, όταν ο Goldberg ξεκίνησε την ερευνητική του καριέρα, υπήρχε εξαιρετικά μικρό ενδιαφέρον για την αποδόμηση των πρωτεϊνών. Ωστόσο, ως μεταπτυχιακός φοιτητής, ο Goldberg έδειξε ότι η απώλεια μυϊκής μάζας κατά την επιβίωση ή τη νηστεία συνέβη κυρίως μέσω επιτάχυνσης της πρωτεϊνικής αποδόμησης. Ως Επίκουρος Καθηγητής, αποφάσισε να επικεντρωθεί σε αυτήν την παραμελημένη περιοχή και οι πρώτες μελέτες του σε E.coli και δικτυοκύτταρα έδειξαν για πρώτη φορά ότι τα κύτταρα αποικοδομούν γρήγορα τις λανθασμένες πρωτεΐνες που προκύπτουν μέσω μεταλλάξεων και σφαλμάτων στη σύνθεση πρωτεϊνών. Αυτές οι μελέτες καθόρισαν για πρώτη φορά πολλά από τα βασικά χαρακτηριστικά της αποικοδόμησης της ενδοκυτταρικής πρωτεΐνης, ιδιαίτερα τον ρόλο της στον έλεγχο της ποιότητας των πρωτεϊνών στην εξάλειψη των πρωτεϊνών που είναι επιρρεπείς στη συσσωμάτωση και στην απαίτησή της για μεταβολική ενέργεια (ATP).

Εκείνη την εποχή, το λυσόσωμα πιστεύεται ότι είναι η μόνη θέση για την αποδόμηση πρωτεϊνών στα κύτταρα. Ωστόσο, το 1977, το εργαστήριό του απέδειξε ότι η ταχεία διάσπαση των αναδιπλωμένων πρωτεϊνών στα δικτυοκύτταρα καταλύεται από ένα μη-λυσοσωμικό, εξαρτώμενο από ΑΤΡ σύστημα, το οποίο τώρα ονομάζεται Ubiquitin Proteasome System. Οι σημαντικές μελέτες των Hershko, Ciechanover και Irwin Rose σχετικά με αυτά τα παρασκευάσματα αποκάλυψαν το ρόλο της πανταχού παρουσίας στη σήμανση τέτοιων πρωτεϊνών για αποδόμηση. Ταυτόχρονα, ο Goldberg και οι συνεργάτες του ανακάλυψαν ότι η αποδόμηση πρωτεϊνών σε βακτήρια, τα οποία δεν έχουν ουβικιτίνη, και τα μιτοχόνδρια περιλαμβάνει έναν νέο τύπο ενζύμου, ATP υδρολύοντας συμπλέγματα πρωτεάσης (πρωτεάση Lon / La, ClpAP, HslUV). Συνέχισαν να περιγράφουν τους νέους μηχανισμούς τους και την επαγωγή τους σε καταστάσεις άγχους
Το 1987, το εργαστήριό του και ο Rechsteiner περιέγραψαν το πολύ μεγαλύτερο πρωτεολυτικό σύμπλεγμα που εξαρτάται από την ΑΤΡ που αποικοδομεί τις ουβικιτιωμένες πρωτεΐνες στα δικτυοκύτταρα. Το ονόμασε το πρωτεασώμα 26S για να το διακρίνει από το μικρότερο σωματίδιο, το οποίο ονόμασε το πρωτεόσωμα 20S και το οποίο αργότερα έδειξαν περιλαμβάνει την πρωτεολυτική δραστικότητα του συμπλέγματος 26S. Οι επακόλουθες μελέτες τους καθόρισαν πολλά από τα νέα βιοχημικά χαρακτηριστικά του πρωτεασώματος, ιδίως τον εξαρτώμενο από ATP μηχανισμό, τα πεπτιδικά προϊόντα και τις κυτταρικές λειτουργίες. Η πρόσφατη έρευνά τους έδειξε ότι οι κυτταρικοί ρυθμοί αποικοδόμησης ελέγχονται εν μέρει με ρύθμιση της δραστικότητας πρωτεασώματος 26S, συμπεριλαμβανομένων των πρωτεϊνικών κινασών.

Μεγάλης επιστημονικής και ιατρικής επίδρασης ήταν η ανάπτυξη αναστολέων πρωτεασώματος του εργαστηρίου του που εμποδίζουν την αποδόμηση στα κύτταρα. Σε συνεργασία με μια μικρή εταιρεία βιοτεχνολογίας (Myogenics / Proscript), την οποία ίδρυσε, εισήγαγαν το 1994 τον αναστολέα, MG132, ο οποίος έχει χρησιμοποιηθεί σε πολλές χιλιάδες δημοσιεύσεις και επέτρεψε σημαντικές εξελίξεις στη γνώση σχετικά με τη σημασία της αποδόμησης των πρωτεϊνών. Κατά την εισαγωγή αυτών των αναστολέων, έδειξαν ότι το πρωτεάσωμα είναι η κύρια θέση για τη διάσπαση της πρωτεΐνης σε φυσιολογικά κύτταρα, είναι κρίσιμο για την ενεργοποίηση των φλεγμονωδών αποκρίσεων και είναι η πηγή των περισσότερων αντιγόνων πεπτιδίων που παρουσιάζονται σε μόρια επιφανείας MHC Class 1, το οποίο είναι κρίσιμο σε ανοσοποιητικό άμυνα κατά των ιών και του καρκίνου. Η μακροχρόνια συνεργασία του με τον Ken Rock διευκρίνισε περαιτέρω αυτήν τη διαδικασία, εντόπισε τις μοναδικές ιδιότητες των πρωτεασωμάτων στους ανοσοποιητικούς ιστούς και καθόρισε τους ρόλους των κυτταρικών πεπτιδασών (ειδικά του ERAP1) στην περαιτέρω επεξεργασία προϊόντων πρωτεασώματος, ώστε να ταιριάζουν στα μόρια MHC Class 1. Το πιο σημαντικό, οι προσπάθειες της Goldberg ξεκίνησαν την ανάπτυξη από την εταιρεία του αναστολέα πρωτεασώματος Bortezomib / Velcade, η οποία χρησιμοποιείται παγκοσμίως για τη θεραπεία του κοινού αιματολογικού καρκίνου, του πολλαπλού μυελώματος. Πάνω από 600.000 ασθενείς έχουν πλέον υποβληθεί σε θεραπεία με αναστολείς πρωτεασώματος, τα οποία έχουν επεκτείνει τη διάρκεια ζωής τους και βελτιώνουν την ποιότητα ζωής τους.

Ένας άλλος τομέας όπου το εργαστήριο Goldberg έχει συμβάλει σημαντικά αφορά τους κυτταρικούς μηχανισμούς της μυϊκής ατροφίας. Το εργαστήριό του εντόπισε για πρώτη φορά παράγοντες που καταστέλλουν την αποδόμηση της μυϊκής πρωτεΐνης (π.χ. ινσουλίνη) ή την ενισχύουν (π.χ. αχρηστία, καχεξία καρκίνου) και στη συνέχεια έδειξε ότι διάφοροι τύποι μυϊκής απώλειας συμβαίνουν μέσω της μεταγραφής ενός κοινού συνόλου γονιδίων που σχετίζονται με την ατροφία (atrogenes ). Εντόπισαν επίσης τον κρίσιμο παράγοντα μεταγραφής που ενεργοποίησε αυτό το πρόγραμμα ατροφίας (FoxO3) και διασαφήνισαν τους μηχανισμούς που αποσυναρμολογούν τη συσταλτική συσκευή των μυών κατά τη διάρκεια της ατροφίας.

Εκπαίδευση & καριέρα του Δρ. Alfred Goldberg

Ο Goldberg γεννήθηκε το 1942 στο Providence, RI και αποφοίτησε από το Harvard College το 1963 Magna Cum Laude στις Βιοχημικές Επιστήμες (όπου έκανε την έρευνα της τιμής του στο εργαστήριο του James Watson). Στη συνέχεια πέρασε ένα χρόνο ως Churchill Scholar στο Πανεπιστήμιο του Cambridge, όπου σπούδασε φυσιολογία, πριν γίνει φοιτητής Ιατρικής στο Χάρβαρντ. Μετά από δύο χρόνια, μεταφέρθηκε στο Harvard Graduate School και το 1968 έλαβε το διδακτορικό του στη Φυσιολογία για σπουδές στο εργαστήριο του HM Goodman. Στη συνέχεια εντάχθηκε στη σχολή του Harvard Medical School και ανέλαβε να γίνει πλήρης Καθηγητής Φυσιολογίας το 1977 και από το 1993 Καθηγητής Βιολογίας Κυττάρων. Κατείχε επίσης επισκέψεις καθηγητών στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια (Μπέρκλεϋ) (1976), στο Ινστιτούτο Παστέρ (Παρίσι) (1995) και στο Πανεπιστήμιο του Κέιμπριτζ (St. Johns College) (2012).

Επαγγελματικές τιμές του Δρ. Alfred Goldberg

• Μέλος της Αμερικανικής Ακαδημίας Τεχνών και Επιστημών (2005)
• Μέλος της Εθνικής Ακαδημίας Ιατρικής (2009)
• Μέλος της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών (2015)
• Μέλος της Αμερικανικής Φυσιολογικής Εταιρείας (2015)
• Τιμητικό DSc. Degree Watson School of Biology (Cold Spring Harbour Laboratory) (2009)
• Τιμητικό DSc. Πτυχίο Μάαστριχτ Πανεπιστήμιο (Ολλανδία) (2011)
• Τιμητικό DSc. Πτυχίο Πανεπιστήμιο της Βαρκελώνης (Ισπανία) (2014)
• Βραβείο Πανεπιστημίου Novartis-Drew στη Βιοχημική Επιστήμη (με τους T. Maniatis & A. Varshavsky) (1998)
• Βραβείο Knobil για Ιατρική Έρευνα (Ιατρική Σχολή Univ Texas, 2007)
• Βραβείο Gabbay για Βιοτεχνολογία & Ιατρική (Πανεπιστήμιο Brandeis, 2008)
• Βραβείο Warren Alpert, Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ (με τους J. Adams, K. Anderson, P. Richardson) (2012)
• Ernest Beutler Βραβείο Βασικής Επιστήμης, Αμερικανική Εταιρεία Αιματολογίας (2015)
• Βραβείο Passano για ιατρική έρευνα (Πανεπιστήμιο Johns Hopkins, 2021)
• Συμπόσιο που τιμά την πρωτοποριακή συνεισφορά του Dr. Goldberg στον μεταβολισμό των μυών, Cachexia Society (Chicago, 2004)
• Συμπόσιο με θέμα «Τροποποίηση και υποβάθμιση πρωτεϊνών» προς τιμήν των 65ων γενεθλίων του Dr. Goldberg, Κινεζική Ακαδημία Ιατρικών Επιστημών (Πεκίνο, 2007)

Οικογένεια

Από το 1970, ο καθηγητής Goldberg είναι παντρεμένος με την Dr. Joan Helpern Goldberg, ιατρό (αιματολόγο). Έχουν δύο παιδιά, τον Aaron Goldberg, έναν διάσημο πιανίστα τζαζ και τον Julie B. Goldberg, έναν μηχανικό λογισμικού.

Επιρροές δημοσιεύσεων του Δρ. Alfred Goldberg

1. Etlinger JD, Goldberg AL. Ένα διαλυτό εξαρτώμενο από ΑΤΡ πρωτεολυτικό σύστημα υπεύθυνο για την αποδόμηση των ανώμαλων πρωτεϊνών στα δικτυοκύτταρα. Proc Natl Acad Sci US A. 1977 Ιαν. 74 (1): 54-8. PubMed PMID: 264694; PubMed Central PMCID: PMC393195.
2. Chung CH, Goldberg AL. Το προϊόν του γονιδίου lon (capR) στο Escherichia coli είναι η πρωτεάση που εξαρτάται από την ΑΤΡ, η πρωτεάση La. Proc Natl Acad Sci US A. 1981 Aug, 78 (8): 4931-5. PubMed PMID: 6458037; PubMed Central PMCID: PMC320299.
3. Tanaka K, Waxman L και Goldberg AL. Το ΑΤΡ εξυπηρετεί δύο ξεχωριστούς ρόλους στην αποδόμηση πρωτεϊνών στα δικτυοκύτταρα, ένας που απαιτεί και ένας ανεξάρτητος από την ουβικιτίνη. J Cell Biol 1983; 96: 1580-1585.
4. Goff SA και Goldberg AL. Η παραγωγή μη φυσιολογικών πρωτεϊνών στο E.coli διεγείρει τη μεταγραφή των γονιδίων lon και άλλων θερμικών σοκ. Cell 1985; 41: 587-595. PubMed PMID: 3886165.
5. Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Επίδειξη δύο διακριτών πρωτεασών υψηλού μοριακού βάρους σε δικτυοκύτταρα κουνελιού, μία εκ των οποίων αποικοδομεί τα συζυγή ουμπικιτίνης. J Biol Chem. 1987 25 Φεβρουαρίου, 262 (6): 2451-7. PubMed PMID: 3029081.
6. Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, Goldberg AL. Το Escherichia coli περιέχει μια διαλυτή εξαρτώμενη από ΑΤΡ πρωτεάση (Ti) διαφορετική από την πρωτεάση La. Proc Natl Acad Sci US Α. 1987 Αυγ. 84 (16): 5550-4. PubMed PMID: 3303028; PubMed Central PMCID: PMC298900.
7. Gaczynska M, Rock KL, Goldberg AL. Η γάμμα-ιντερφερόνη και η έκφραση των γονιδίων MHC ρυθμίζουν την υδρόλυση των πεπτιδίων από τα πρωτεασώματα. Φύση. 1993 Σεπ 16, 365 (6443): 264-7. PubMed PMID: 8396732.
8. Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, et al… Goldberg AL. Οι αναστολείς του πρωτεασώματος εμποδίζουν την αποικοδόμηση των περισσοτέρων κυτταρικών πρωτεϊνών και την παραγωγή πεπτιδίων που παρουσιάζονται σε MHC τάξης Ι μόρια. Κύτταρο. 1994 9 Σεπτεμβρίου 78 (5): 761-71. PubMed PMID: 8087844.
9. Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL και Maniatis T. Η οδός ουβικουϊτίνης-πρωτεασώματος απαιτείται για την επεξεργασία της πρόδρομης πρωτεΐνης NFkB1 και την ενεργοποίηση του NF-kB. Cell 1994; 78: 773-785.
10. Goldberg AL, Gaczynska M, Grant E, Michalek M, Rock KL. Λειτουργίες του πρωτεασώματος στην παρουσίαση αντιγόνου. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1995, 60: 479-90. PubMed PMID: 8824421.
11. Rock KL, Goldberg AL. Αποικοδόμηση κυτταρικών πρωτεϊνών και δημιουργία πεπτιδίων που παρουσιάζονται MHC κατηγορίας Ι. Annu Rev Immunol. 1999; 17: 739-79
12. Goldberg AL. Ανάπτυξη αναστολέων πρωτεασώματος ως ερευνητικά εργαλεία και φάρμακα για τον καρκίνο. J Cell ΒίοΙ. 2012 12 Νοεμβρίου 199 (4): 583-8. PubMed PMID: 23148232; PubMed Central PMCID: PMC3494858.
13. Coux O, Tanaka K, Goldberg AL. Δομή και λειτουργίες των πρωτεασωμάτων 20S και 26S. Annu Rev Biochem. 1996, 65: 801-47. PubMed PMID: 8811196.
14. Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y, et αϊ. Η πρόσδεση των καρβοξυλικών τερματικών πρωτεασωματικών ATPases στον δακτύλιο άλφα του πρωτεασώματος 20S ανοίγει την πύλη εισόδου στο υπόστρωμα. ΜοΙ Cell. 2007 7 Σεπ. 27 (5): 731-44. PubMed PMID: 17803938; PubMed Central PMCID: PMC2083707.
15. Smith DM, Fraga H, Reis C, Kafri G, Goldberg AL. Το ATP συνδέεται με πρωτεασωματικές ATPases σε ζεύγη με διακριτά λειτουργικά αποτελέσματα, υπονοώντας έναν τακτοποιημένο κύκλο αντίδρασης. Κύτταρο. 2011 18 Φεβρουαρίου 144 (4): 526-38. PubMed PMID: 21335235; PubMed Central PMCID: PMC3063399.
16. Mitch WE, Goldberg AL. Μηχανισμοί μυϊκής σπατάλης. Ο ρόλος της οδού ουβικιτίνης-πρωτεασώματος. Ν Engl J Med. 1996 19 Δεκεμβρίου 335 (25): 1897-905. PubMed PMID: 8948566.
17. Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V, et αϊ. Πολλαπλοί τύποι ατροφίας σκελετικών μυών περιλαμβάνουν ένα κοινό πρόγραμμα αλλαγών στην έκφραση του γονιδίου. FASEB J. 2004 Ιαν. 18 (1): 39-51. PubMed PMID: 14718385.
18. Sandri Μ, Sandri C, Gilbert Α, Skurk C, Calabria Ε, et αϊ. Οι παράγοντες μεταγραφής του Foxo επάγουν την ατροφία της ουμπικουϊτίνης λιγάσης που σχετίζεται με την ατροφία και προκαλούν ατροφία των σκελετικών μυών. Κύτταρο. 2004 30 Απριλίου 117 (3): 399-412. PubMed PMID: 15109499; PubMed Central PMCID: PMC3619734.
19. Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. Σπατάλη μυών σε ασθένειες: μοριακοί μηχανισμοί και πολλά υποσχόμενες θεραπείες. Nat Rev Drug Discov. 2015 Ιαν. 14 (1): 58-74. PubMed PMID: 25549588.
20. Lokireddy, S, Kukushkin, NV και Goldberg, AL. Η προκαλούμενη από cAMP φωσφορυλίωση του πρωτεασώματος 26S ενισχύει τη λειτουργία του και την αποδόμηση των αναδιπλωμένων πρωτεϊνών. Proc Natl Acad Sci ΗΠΑ. 29 Δεκεμβρίου 2015 112 (52): E716-85. Doi 10.1073. PubMed PMID: 1522332112.
21. VerPlank J, Lokireddy S, Zhao J, Goldberg AL. Τα πρωτεασώματα 26S ενεργοποιούνται γρήγορα από διάφορες ορμόνες και φυσιολογικές καταστάσεις που αυξάνουν το cAMP και προκαλούν φωσφορυλίωση Rpn6. Proc Natl Acad Sci US A. 2019. doi: 10.1073 / pnas.1809254116. PMID: 30782827.
22. VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL. Το cGMP μέσω PKG ενεργοποιεί τα πρωτεασώματα 26S και ενισχύει την αποδόμηση των πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που προκαλούν νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Proc Natl Acad Sci US A. 2020; 117 (25): 14220-14230. doi: 10.1073 / pnas.2003277117. PMID: 32513741.