Είναι ο καρκίνος του μαστού γενετικός; Ποιοι χρειάζονται γενετικό έλεγχο;

Ο καρκίνος του μαστού είναι ο πιο συχνά διαγιγνωσκόμενος καρκίνος στις γυναίκες παγκοσμίως. Μια συχνή ερώτηση είναι αν ο καρκίνος του μαστού είναι «γενετικός». Η σύντομη απάντηση είναι: ναι και όχι. Ενώ όλοι οι καρκίνοι, σε βασικό επίπεδο, οφείλονται σε γενετικές μεταλλάξεις στα κύτταρα, μόνο περίπου το 5–10% των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού προκαλούνται από κληρονομικές (κληρονομικές) γενετικές μεταλλάξεις. Το υπόλοιπο 90–95% των περιπτώσεων προκύπτει από επίκτητες (σωματικές) μεταλλάξεις που συσσωρεύονται κατά τη διάρκεια της ζωής λόγω περιβαλλοντικών, ορμονικών και παραγόντων του τρόπου ζωής.

Αυτό το άρθρο εξηγεί τον ρόλο της γενετικής στον καρκίνο του μαστού, παρουσιάζει βασικά στοιχεία και παρέχει καθοδήγηση σχετικά με τον γενετικό έλεγχο και τη διαχείριση του κινδύνου.

Τι σημαίνει «γενετικός»;

Όταν οι άνθρωποι ρωτούν «Είναι ο καρκίνος του μαστού γενετικός;», συνήθως εννοούν ένα από τα δύο εξής:

1. Κληρονομικός: Μεταδόθηκε μια ανώμαλη γονιδιακή μετάλλαξη από έναν γονέα;
2. Σωματικό/Επίκτητο: Προέκυψαν μεταλλάξεις στα κύτταρα του μαστού κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου;

Η απάντηση είναι: και τα δύο ισχύουν, αλλά σε πολύ διαφορετικές αναλογίες. Η κατανόηση αυτής της διάκρισης είναι κρίσιμη για την εκτίμηση του κινδύνου, την πρόληψη και τις αποφάσεις θεραπείας.

Όλοι οι καρκίνοι προκύπτουν από γενετικές μεταλλάξεις — αλλαγές στην αλληλουχία του DNA των κυττάρων. Ωστόσο, ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού αναφέρεται συγκεκριμένα σε μεταλλάξεις που υπάρχουν σε κάθε κύτταρο του σώματος από τη γέννηση και μπορούν να μεταδοθούν στους απογόνους.

Παγκόσμιες στατιστικές

Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί σημαντικό παγκόσμιο βάρος για την υγεία:

Αναλογία κληρονομικού καρκίνου του μαστού έναντι σποραδικού καρκίνου του μαστού

Σημείωση: Οι «οικογενείς» περιπτώσεις ενδέχεται να έχουν μη αναγνωρισμένους γενετικούς ή κοινούς περιβαλλοντικούς παράγοντες.

Η κληρονομική συνιστώσα: Βασικά γονίδια

1. BRCA1 και BRCA2 – τα πιο γνωστά γονίδια καρκίνου του μαστού

Τα γονίδια BRCA1 (γονίδιο καρκίνου του μαστού 1) και BRCA2 ταυτοποιήθηκαν το 1994 και το 1995, αντίστοιχα. Πρόκειται για γονίδια καταστολής όγκων — κανονικά βοηθούν στην επιδιόρθωση του κατεστραμμένου DNA. Όταν ένα αντίγραφο του γονιδίου μεταλλάσσεται (κληρονομείται), το κύτταρο χάνει έναν μηχανισμό προστασίας ενάντια στην ανεξέλεγκτη ανάπτυξη.

Σωρευτικός κίνδυνος καρκίνου του μαστού ανά ηλικία — φορείς των γονιδίων BRCA1/2 έναντι γενικού πληθυσμού

(Προσαρμοσμένα δεδομένα από τους Kuchenbaecker et al., JAMA 2017; δεδομένα NCI SEER)

2. Άλλα γονίδια υψηλού και μέτριου κινδύνου

Εκτός από τα BRCA1/2, αρκετά άλλα γονίδια συνεπάγονται αυξημένο κίνδυνο:

Συμβολή γνωστών γονιδίων στον κληρονομικό καρκίνο του μαστού

(Προσαρμοσμένα δεδομένα από Slavin et al., 2017; Mehrgou & Akouchekian, 2016)

Πώς κληρονομείται ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού;

Ο περισσότερος κληρονομικός καρκίνος του μαστού ακολουθεί ένα αυτοσωματικό κυρίαρχο πρότυπο κληρονομικότητας, το οποίο σημαίνει ότι:

• Μια μετάλλαξη σε ένα αντίγραφο του γονιδίου αρκεί για να αυξήσει σημαντικά τον κίνδυνο
• Κάθε παιδί ενός φορέα του γονιδίου έχει 50% πιθανότητα να κληρονομήσει τη μετάλλαξη
• Οι μεταλλάξεις μπορούν να κληρονομηθούν από οποιονδήποτε από τους δύο γονείς (πατέρα ή μητέρα)
• Οι άνδρες που είναι φορείς μεταλλάξεων του BRCA2 έχουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού (~6–8% κατά τη διάρκεια της ζωής) και καρκίνου του προστάτη.

Αυτοσωματικό κυρίαρχο πρότυπο κληρονομικότητας

B = μεταλλαγμένο αλληλόμορφο (κυρίαρχο, που συνεπάγεται κίνδυνο); b = φυσιολογικό αλληλόμορφο

Η σποραδική συνιστώσα: Μη κληρονομικές αιτίες

Η συντριπτική πλειοψηφία όλων των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού (90–95%) είναι σποραδική, πράγμα που σημαίνει ότι αναπτύσσεται χωρίς κληρονομική γονιδιακή μετάλλαξη· αντίθετα, οι αλλαγές στο DNA που προκαλούν καρκίνο συσσωρεύονται στα κύτταρα του μαστού κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου.

Κάθε κυτταρική διαίρεση ενέχει ένα μικρό κίνδυνο σφάλματος αναπαραγωγής, που εκτιμάται σε περίπου 0,64 μεταλλάξεις ανά διαίρεση, και με την πάροδο των δεκαετιών αυτά τα σφάλματα μπορούν να προσβάλλουν γονίδια που ρυθμίζουν την κυτταρική ανάπτυξη, την επιβίωση και τη γονιδιωματική σταθερότητα. Το γονίδιο που μεταλλάσσεται συχνότερα στον σποραδικό καρκίνο του μαστού είναι το PIK3CA, το οποίο παρουσιάζει αλλοιώσεις σε ~35–40% των περιπτώσεων, και το οποίο υπερενεργοποιεί μια οδό σηματοδότησης που προάγει την επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Το TP53 – ένας κρίσιμος φύλακας της ακεραιότητας του DNA – διαταράσσεται σε περίπου 30–35% των περιπτώσεων και είναι ιδιαίτερα συχνό στον πιο επιθετικό υποτύπο όγκου.

Πέρα από τις σωματικές μεταλλάξεις, ένα ευρύ φάσμα εξωτερικών και ορμονικών παραγόντων επηρεάζει τον κίνδυνο εμφάνισης και εδραίωσης αυτών των μεταλλάξεων. Η ηλικία αποτελεί τον ισχυρότερο μεμονωμένο παράγοντα κινδύνου: μια γυναίκα άνω των 60 ετών αντιμετωπίζει περίπου 8–10 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο καρκίνου του μαστού σε σύγκριση με μια γυναίκα κάτω των 40 ετών, γεγονός που αντανακλά τη συσσώρευση κυτταρικής βλάβης με την πάροδο του χρόνου. Η ορμονική έκθεση αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο: η συνδυασμένη ορμονοθεραπεία αυξάνει τον κίνδυνο κατά 1,2–1,8 φορές, η παρατεταμένη διέγερση από οιστρογόνα λόγω πρώιμης εμμηνόρροιας ή όψιμης εμμηνόπαυσης προσθέτει επιπλέον κίνδυνο, ενώ, αντίθετα, η πρώιμη πρώτη εγκυμοσύνη και ο θηλασμός προσφέρουν μέτρια προστασία. Η κατανάλωση αλκοόλ, η παχυσαρκία μετά την εμμηνόπαυση, η υψηλή πυκνότητα του μαστού στη μαστογραφία (~2× κίνδυνος), η ακτινοβολία στο στήθος (2–4× κίνδυνος) και ο καθιστικός τρόπος ζωής αυξάνουν ο καθένας τον κίνδυνο ανεξάρτητα.

Είναι κρίσιμο να σημειωθεί ότι η γενετική προδιάθεση και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες δεν δρουν μεμονωμένα – αλληλεπιδρούν, πράγμα που σημαίνει ότι ακόμη και οι φορείς γονιδιακών παραλλαγών μέτριου κινδύνου μπορούν να αυξήσουν σημαντικά τον κίνδυνο κατά τη διάρκεια της ζωής τους μέσω τροποποιήσιμων παραγόντων του τρόπου ζωής.

Γενετικές εξετάσεις: Ποιοι πρέπει να εξεταστούν;

Η γενετική συμβουλευτική και οι εξετάσεις συνιστώνται για άτομα που έχουν:

• Διαγνωσμένο καρκίνο του μαστού σε ηλικία ≤50 ετών
• Τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού σε οποιαδήποτε ηλικία
• Δύο πρωτοπαθείς καρκίνους του μαστού (αμφοτερόπλευροι ή δύο ξεχωριστοί πρωτοπαθείς όγκοι)
• Καρκίνο του μαστού σε άνδρες
• Καρκίνο των ωοθηκών, καρκίνο των σαλπίγγων ή πρωτοπαθή καρκίνο του περιτοναίου σε οποιαδήποτε ηλικία
• Συγγενής πρώτου ή δεύτερου βαθμού με γνωστή παραλλαγή BRCA1/2 ή άλλη παθογόνο παραλλαγή
• Ασκενάζι εβραϊκή καταγωγή + οποιοσδήποτε καρκίνος του μαστού, των ωοθηκών ή του παγκρέατος στον ίδιο ή σε συγγενή
• Τρεις ή περισσότεροι στενοί συγγενείς με καρκίνο του μαστού και/ή συναφείς καρκίνους.

Τύποι εξετάσεων

Τι σημαίνουν τα αποτελέσματα της εξέτασης;

Οι φορείς μεταλλάξεων υψηλού κινδύνου αντιμετωπίζονται συνήθως αρχικά με ενισχυμένη παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένων τακτικών μαγνητικών τομογραφιών, μαστογραφιών και παρακολούθησης για καρκίνο των ωοθηκών, ξεκινώντας από την πρώιμη ενήλικη ζωή.

Η μη χειρουργική μείωση του κινδύνου είναι δυνατή μέσω φαρμάκων, με την ταμοξιφαίνη να μειώνει τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και τους αναστολείς της αρωματάσης να παρέχουν ακόμη μεγαλύτερη μείωση σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Η προληπτική χειρουργική επέμβαση προσφέρει τη σημαντικότερη προστασία, με τη μαστεκτομή να μειώνει τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού έως και 95% και την αφαίρεση των ωοθηκών και των σαλπίγγων να μειώνει τόσο τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών όσο και τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού.

Η επιλογή της στρατηγικής εξαρτάται από τον ατομικό κίνδυνο, τα σχέδια ζωής και την προσωπική επιλογή, και πρέπει να γίνεται σε συνεργασία με μια διεπιστημονική ιατρική ομάδα.

Περίληψη

Ο καρκίνος του μαστού είναι γενετικός με την ευρύτερη έννοια – όλες οι περιπτώσεις τελικά οφείλονται σε μεταλλάξεις σε γονίδια που ελέγχουν την κυτταρική ανάπτυξη και την επιδιόρθωση του DNA. Ωστόσο, μόνο περίπου το 5–10% του συνόλου των περιπτώσεων είναι κληρονομικές, πράγμα που σημαίνει ότι η νόσος προκαλείται από κληρονομική μεταλλαγή της γενετικής σειράς, όπως μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1, BRCA2, PALB2 ή CHEK2. Το υπόλοιπο 90–95% προκύπτει από σωματικές μεταλλάξεις που συσσωρεύονται κατά τη διάρκεια της ζωής υπό την επίδραση της ηλικίας, των ορμονών και του τρόπου ζωής. Ακόμη και πέρα από τα μεμονωμένα γονίδια υψηλού κινδύνου, εκατοντάδες κοινές γενετικές παραλλαγές χαμηλής διεισδυτικότητας συμβάλλουν σωρευτικά στον κίνδυνο ενός ατόμου.

Για άτομα με ενδεικτικό προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό, οι γενετικές εξετάσεις μπορούν να εντοπίσουν μεταλλάξεις που επιδέχονται παρέμβαση και να ανοίξουν το δρόμο για μια σειρά στρατηγικών μείωσης του κινδύνου, από την ενισχυμένη παρακολούθηση και τη χημειοπροφύλαξη έως τη χειρουργική επέμβαση μείωσης του κινδύνου, οι οποίες μπορούν να αλλάξουν δραματικά τα αποτελέσματα. Τελικά, ο κίνδυνος καρκίνου του μαστού διαμορφώνεται από την αλληλεπίδραση της κληρονομικής γενετικής, των επίκτητων μεταλλάξεων και των περιβαλλοντικών παραγόντων.

Αναφορές

1. Kuchenbaecker KB et al. (2017). Κίνδυνοι καρκίνου του μαστού, των ωοθηκών και του αντίθετου μαστού για φορείς μεταλλάξεων BRCA1 και BRCA2. JAMA, 317(23):2402–2416.
2. Antoniou A et al. (2003). Μέσοι κίνδυνοι καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών που σχετίζονται με μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA1 ή BRCA2, οι οποίοι ανιχνεύθηκαν σε σειρές περιπτώσεων που δεν επιλέχθηκαν με βάση το οικογενειακό ιστορικό. American Journal of Human Genetics, 72(5):1117–1130.
3. Mehrgou A & Akouchekian M (2016). Η σημασία των μεταλλάξεων των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 στην ανάπτυξη του καρκίνου του μαστού. Medical Journal of the Islamic Republic of Iran, 30:369.
4. Slavin TP et al. (2017). Ο ρόλος των γονιδίων κληρονομικού κινδύνου καρκίνου σε μια μελέτη του καρκίνου του μαστού με βάση τον πληθυσμό. JCO Precision Oncology.
5. Michailidou K et al. (2017). Η ανάλυση συσχέτισης εντοπίζει 65 νέους τόπους κινδύνου για καρκίνο του μαστού. Nature, 551:92–94.
6. Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία. (2024). Στοιχεία και αριθμοί για τον καρκίνο του μαστού 2024. Ατλάντα: ACS.
7. Βάση δεδομένων SEER του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου. (2023). Στατιστικά στοιχεία για τον καρκίνο: Καρκίνος του μαστού στις γυναίκες.
8. Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας. (2022). Ενημερωτικό δελτίο για τον καρκίνο του μαστού.
9. Κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες του NCCN στην ογκολογία. (2024). Αξιολόγηση υψηλού γενετικού/οικογενειακού κινδύνου: Μαστού, ωοθηκών και παγκρέατος. Έκδοση 3.2024.
10. Tung N et al. (2020). TBCRC 048: Μελέτη Φάσης II του Olaparib για Μεταστατικό Καρκίνο του Μαστού και Μεταλλάξεις σε Γονίδια που Σχετίζονται με την Ομόλογη Ανασυνδυασμό. Journal of Clinical Oncology, 38(36):4274–4282.