Γονότυπος ηπατίτιδας C: Απαντήθηκαν οι ερωτήσεις σας

Τι είναι οι γονότυποι της ηπατίτιδας C;

Μια μεταβλητή για τα άτομα με χρόνια ηπατίτιδα C (HCV) είναι ο «γονότυπος» ή το στέλεχος του ιού όταν προσβλήθηκαν από μια λοίμωξη. Ο γονότυπος προσδιορίζεται με εξέταση αίματος.

Ο γονότυπος δεν παίζει απαραίτητα ρόλο στην εξέλιξη του ιού, αλλά μάλλον ως παράγοντας στην επιλογή των σωστών φαρμάκων για την αντιμετώπισή του.

Σύμφωνα με την Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (CDC), τουλάχιστον επτά διακριτοί γονότυποι HCV, και περισσότεροι από 67 υποτύποι, έχουν εντοπιστεί.

Οι διαφορετικοί γονότυποι και υποτύποι του HCV έχουν διαφορετική κατανομή σε όλο τον κόσμο.

Οι γονότυποι 1, 2 και 3 απαντώνται παγκοσμίως. Ο γονότυπος 4 εμφανίζεται στη Μέση Ανατολή, την Αίγυπτο και την Κεντρική Αφρική.

Ο γονότυπος 5 είναι παρών σχεδόν αποκλειστικά στη Νότια Αφρική. Ο γονότυπος 6 εμφανίζεται στη Νοτιοανατολική Ασία. Ο γονότυπος 7 έχει πρόσφατα αναφέρθηκε στη Λαϊκή Δημοκρατία του Κονγκό.

Η ηπατίτιδα C έχει διαφορετικούς γονότυπους. Τι σημαίνει αυτό?

Ο HCV είναι ένας μονόκλωνος ιός RNA. Αυτό σημαίνει ότι ο γενετικός κώδικας κάθε σωματιδίου ιού περιέχεται σε ένα συνεχές κομμάτι του RNA νουκλεϊκού οξέος.

Κάθε κλώνος ενός νουκλεϊκού οξέος (RNA ή DNA) αποτελείται από μια αλυσίδα δομικών στοιχείων. Η αλληλουχία αυτών των μπλοκ καθορίζει τις πρωτεΐνες που χρειάζεται ένας οργανισμός, είτε πρόκειται για ιό, φυτό ή ζώο.

Σε αντίθεση με τον HCV, ο ανθρώπινος γενετικός κώδικας μεταφέρεται από δίκλωνο DNA. Ο ανθρώπινος γενετικός κώδικας περνά από αυστηρή διόρθωση κατά τη διαδικασία αντιγραφής του DNA.

Τυχαίες αλλαγές (μεταλλάξεις) στον ανθρώπινο γενετικό κώδικα συμβαίνουν με χαμηλό ρυθμό. Αυτό συμβαίνει επειδή τα περισσότερα λάθη αντιγραφής DNA αναγνωρίζονται και διορθώνονται.

Αντίθετα, ο γενετικός κώδικας του HCV δεν ελέγχεται όταν αναπαράγεται. Συμβαίνουν τυχαίες μεταλλάξεις και παραμένουν στον κώδικα.

Ο HCV αναπαράγεται πολύ γρήγορα — έως και 1 τρισεκατομμύριο νέα αντίγραφα την ημέρα. Έτσι, ορισμένα μέρη του γενετικού κώδικα του HCV ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό και αλλάζουν συχνά, ακόμη και σε ένα άτομο με λοίμωξη.

Οι γονότυποι χρησιμοποιούνται για την αναγνώριση συγκεκριμένων στελεχών του HCV. Βασίζονται σε διαφορές σε συγκεκριμένες περιοχές του ιικού γονιδιώματος. Υπάρχουν επιπλέον υποκατηγορίες διακλάδωσης εντός ενός γονότυπου. Περιλαμβάνουν υποτύπο και οιονεί είδη.

Ποια είναι η διαφορά μεταξύ των γονότυπων της ηπατίτιδας C;

Όπως αναφέρθηκε, οι διαφορετικοί γονότυποι και υποτύποι του HCV έχουν διαφορετική κατανομή σε όλο τον κόσμο.

Ο γονότυπος 1 είναι ο πιο κοινός γονότυπος HCV στις Ηνωμένες Πολιτείες. Βρίσκεται σε σχεδόν το 75 τοις εκατό όλων των λοιμώξεων από HCV στη χώρα.

Οι περισσότεροι από τους υπόλοιπους ανθρώπους στις Ηνωμένες Πολιτείες με λοίμωξη HCV φέρουν γονότυπους 2 ή 3.

Ο γονότυπος του HCV δεν σχετίζεται απόλυτα με το ποσοστό της ηπατικής βλάβης ή την πιθανότητα τελικά να εμφανιστεί κίρρωση. Ωστόσο, μπορεί να βοηθήσει στην πρόβλεψη του αποτελέσματος της θεραπείας.

Ο γονότυπος μπορεί να βοηθήσει στην πρόβλεψη του αποτελέσματος της αντι-HCV θεραπείας με θεραπευτικά σχήματα που βασίζονται στην ιντερφερόνη. Ο γονότυπος βοήθησε επίσης στον προσδιορισμό της θεραπείας.

Σε ορισμένα σκευάσματα, οι συνιστώμενες δόσεις ριμπαβιρίνης και πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης (PEG) είναι για άτομα με συγκεκριμένους γονότυπους HCV.

Ποια είναι η τρέχουσα έρευνα για τους γονότυπους και τις θεραπείες για κάθε τύπο;

Η πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη αντι-HCV θεραπεία, η PEG/ριμπαβιρίνη, δεν στοχεύει τον ίδιο τον ιό. Αυτό το θεραπευτικό σχήμα επηρεάζει κυρίως το ανοσοποιητικό σύστημα του ατόμου. Στόχος του είναι να συσπειρώσει το ανοσοποιητικό σύστημα για να αναγνωρίσει και να εξαλείψει κύτταρα που έχουν μολυνθεί με HCV.

Ωστόσο, οι παραλλαγές του HCV σε ένα μόνο άτομο δεν θα «μοιάζουν απαραίτητα» με το ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτός είναι ένας από τους λόγους που οι λοιμώξεις από HCV επιμένουν και γίνονται χρόνιες λοιμώξεις.

Ακόμη και με αυτή τη γενετική ποικιλομορφία, οι ερευνητές έχουν εντοπίσει πρωτεΐνες που απαιτούνται για την αναπαραγωγή του HCV στο σώμα. Αυτές οι πρωτεΐνες υπάρχουν ουσιαστικά σε όλες τις πολλές παραλλαγές του HCV.

Οι νέες θεραπείες για τον HCV στοχεύουν αυτές τις πρωτεΐνες. Αυτό σημαίνει ότι στοχεύουν τον ιό. Η αντιιική θεραπεία άμεσης δράσης (DAA) χρησιμοποιεί μικρά μόρια σχεδιασμένα να αναστέλλουν ειδικά αυτές τις ιικές πρωτεΐνες.

Πολλά φάρμακα DAA έχουν αναπτυχθεί κατά την τελευταία δεκαετία. Κάθε φάρμακο στοχεύει μία από τις λίγες απαραίτητες πρωτεΐνες HCV.

Τα δύο πρώτα φάρμακα DAA, η μποσεπρεβίρη και η τελαπρεβίρη, έλαβαν έγκριση για χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2011. Και τα δύο στοχεύουν έναν συγκεκριμένο τύπο ενζύμου HCV γνωστό ως πρωτεάση. Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με PEG/ριμπαβιρίνη.

Και τα δύο αυτά νέα φάρμακα είναι πιο αποτελεσματικά για τον γονότυπο 1 του HCV. Είναι μέτρια αποτελεσματικά για τον γονότυπο 2 και όχι για τον γονότυπο 3.

Αρχικά, εγκρίθηκαν για χρήση μόνο σε άτομα με HCV γονότυπου 1 σε συνδυασμό με PEG/ριμπαβιρίνη.

Πρόσθετα φάρμακα DAA έχουν εγκριθεί για χρήση μαζί με PEG/ριμπαβιρίνη. Αυτά τα νεότερα φάρμακα στοχεύουν αρκετές επιπλέον πρωτεΐνες HCV. Ένα από αυτά τα φάρμακα είναι το sofosbuvir.

Με τη θεραπεία μόνο με PEG/ριμπαβιρίνη, ο γονότυπος 1 HCV απαιτούσε τη μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας με τις λιγότερες πιθανότητες επιτυχίας. Με το sofosbuvir, ο γονότυπος 1 είναι πλέον ιάσιμος σε περισσότερο από το 95 τοις εκατό των ατόμων που έλαβαν θεραπεία μόνο για 12 εβδομάδες.

Το Sofosbuvir έχει πολύ υψηλή ισχύ για την καταστολή της αναπαραγωγής του ιού, ανεξάρτητα από τον γονότυπο (μεταξύ αυτών που μελετήθηκαν). Λόγω της επιτυχίας του φαρμάκου, η Ευρώπη άλλαξε πρόσφατα τις κατευθυντήριες γραμμές θεραπείας.

Τώρα συνιστά μια πορεία θεραπείας 12 εβδομάδων για όλα τα άτομα με μη επιπλεγμένο HCV που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία.

Με το sofosbuvir, το FDA [Food and Drug Administration] ενέκρινε επίσης την πρώτη συνδυαστική θεραπεία χωρίς ιντερφερόνη (sofosbuvir συν ριμπαβιρίνη). Αυτή η θεραπεία χρησιμοποιείται για 12 εβδομάδες σε άτομα με γονότυπο 2 ή 24 εβδομάδες σε άτομα με γονότυπο 3.

Ο γονότυπος προβλέπει την ανταπόκριση στη θεραπεία με DAA όπως έκανε για τη θεραπεία με ιντερφερόνη;

Ίσως… ίσως όχι.

Κάθε μία από τις βασικές πρωτεΐνες του HCV λειτουργεί το ίδιο, ανεξάρτητα από τον γονότυπο. Αυτές οι βασικές πρωτεΐνες μπορεί να είναι δομικά διαφορετικές λόγω μικρών μεταλλάξεων.

Επειδή είναι απαραίτητα για τον κύκλο ζωής του HCV, η δομή των ενεργών θέσεων τους είναι λιγότερο πιθανό να αλλάξει λόγω τυχαίας μετάλλαξης.

Επειδή η ενεργή θέση μιας πρωτεΐνης είναι σχετικά συνεπής μεταξύ διαφορετικών γονότυπων, το πόσο καλά λειτουργεί ένας συγκεκριμένος παράγοντας DAA επηρεάζεται από το πού δεσμεύεται στην πρωτεΐνη στόχο.

Η αποτελεσματικότητα εκείνων των παραγόντων που συνδέονται πιο άμεσα με τη δραστική θέση της πρωτεΐνης είναι λιγότερο πιθανό να επηρεαστεί από τον γονότυπο του ιού.

Όλα τα φάρμακα DAA καταστέλλουν τον συνεχιζόμενο πολλαπλασιασμό του HCV, αλλά δεν εκτοξεύουν τον ιό από το κύτταρο ξενιστή του. Επίσης δεν αφαιρούν τα μολυσμένα κύτταρα. Αυτή η δουλειά επαφίεται στο ανοσοποιητικό σύστημα του ατόμου.

Η μεταβλητή αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ιντερφερόνη δείχνει ότι το ανοσοποιητικό σύστημα είναι σε θέση να καθαρίσει τα κύτταρα που έχουν μολυνθεί με ορισμένους γονότυπους καλύτερα από αυτά που έχουν μολυνθεί από άλλους.

Ο γονότυπος καθορίζει συνήθως το είδος της θεραπείας που λαμβάνει ένα άτομο. Υπάρχουν άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν τη θεραπεία;

Εκτός από τον γονότυπο, υπάρχουν πολλές μεταβλητές που μπορούν να επηρεάσουν την πιθανότητα επιτυχίας της θεραπείας. Μερικά από τα πιο σημαντικά περιλαμβάνουν:

• ποσότητα του ιού HCV στο αίμα σας
• σοβαρότητα της ηπατικής βλάβης πριν από τη θεραπεία
• την κατάσταση του ανοσοποιητικού σας συστήματος (η συνλοίμωξη με τον ιό HIV, η θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή η μεταμόσχευση οργάνου μπορεί όλα να μειώσουν το ανοσοποιητικό σας)
• ηλικία
• αγώνας
• συνεχιζόμενη κατάχρηση αλκοόλ
• ανταπόκριση σε προηγούμενες θεραπείες

Ορισμένα ανθρώπινα γονίδια μπορούν επίσης να προβλέψουν πόσο καλά μπορεί να λειτουργήσει η θεραπεία. Το ανθρώπινο γονίδιο γνωστό ως IL28B είναι ένας από τους ισχυρότερους προγνωστικούς παράγοντες ανταπόκρισης στη θεραπεία με PEG/ριμπαβιρίνη σε άτομα με γονότυπο 1 HCV.

Τα άτομα έχουν μία από τις τρεις πιθανές διαμορφώσεις του IL28B:

• CC
• CT
• TT

Τα άτομα με διαμόρφωση CC ανταποκρίνονται καλά στη θεραπεία με PEG/ριμπαβιρίνη. Στην πραγματικότητα, είναι δύο έως τρεις φορές πιο πιθανό από τα άτομα με άλλες διαμορφώσεις να έχουν πλήρη ανταπόκριση στη θεραπεία.

Προσδιορισμός του IL28B Η διαμόρφωση είναι σημαντική στην απόφαση για θεραπεία με PEG/ριμπαβιρίνη. Ωστόσο, τα άτομα με γονότυπους 2 και 3 μπορούν συχνά να υποβληθούν σε θεραπεία με PEG/ριμπαβιρίνη ακόμα κι αν δεν έχουν τη διαμόρφωση CC.

Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι γενικά, η PEG/ριμπαβιρίνη λειτουργεί καλά ενάντια σε αυτούς τους γονότυπους. Ετσι, IL28B η διαμόρφωση δεν αλλάζει την πιθανότητα αποτελεσματικότητας της θεραπείας.

Επηρεάζει ο γονότυπος μου την πιθανότητα να αναπτύξω κίρρωση ή καρκίνο του ήπατος;

Πιθανώς. Μερικοί έρευνα υποδηλώνει ότι τα άτομα που έχουν λοίμωξη με γονότυπο 1 HCV (ιδιαίτερα εκείνοι με υποτύπο 1β) έχουν μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης κίρρωσης από αυτά που έχουν λοίμωξη από άλλους γονότυπους.

Ανεξάρτητα από το αν αυτή η παρατήρηση είναι αληθινή, το προτεινόμενο σχέδιο διαχείρισης δεν αλλάζει σημαντικά.

Η εξέλιξη της ηπατικής βλάβης είναι αργή. Συχνά συμβαίνει εδώ και δεκαετίες. Έτσι, όποιος έχει πρόσφατα διαγνωστεί με HCV θα πρέπει να αξιολογείται για ηπατική βλάβη. Η ηπατική βλάβη είναι ένδειξη θεραπείας.

Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του ήπατος δεν φαίνεται να σχετίζεται με τον γονότυπο του HCV. Στη χρόνια λοίμωξη από HCV, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (καρκίνος του ήπατος) αναπτύσσεται μόνο αφού διαπιστωθεί κίρρωση.

Εάν ένα άτομο με λοίμωξη HCV αντιμετωπιστεί αποτελεσματικά πριν αναπτύξει κίρρωση, τότε ο γονότυπος της μόλυνσης δεν είναι παράγοντας.

Ωστόσο, σε άτομα που έχουν ήδη αναπτύξει κίρρωση, υπάρχει κάποια στοιχεία υποδηλώνοντας ότι οι γονότυποι 1b ή 3 μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο καρκίνου.

Ο προσυμπτωματικός έλεγχος για καρκίνο του ήπατος συνιστάται σε όλους όσους έχουν HCV με κίρρωση. Μερικοί γιατροί συνιστούν συχνότερο έλεγχο για όσους έχουν μολυνθεί με γονότυπους 1 και 3.

Σχετικά με τον γιατρό

Ο Δρ. Kenneth Hirsch κέρδισε το διδακτορικό του στην ιατρική από το Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον στο Σεντ Λούις του Μιζούρι. Έκανε μεταπτυχιακές σπουδές τόσο στην παθολογία όσο και στην ηπατολογία στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο (UCSF). Έκανε πρόσθετη μεταπτυχιακή εκπαίδευση στο Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας στην αλλεργία και την ανοσολογία. Ο Δρ. Hirsch υπηρέτησε επίσης ως επικεφαλής ηπατολογίας στο Ιατρικό Κέντρο της Ουάσιγκτον, DC, VA. Ο Δρ. Hirsch έχει διορίσει καθηγητές στις ιατρικές σχολές και των δύο πανεπιστημίων Georgetown και George Washington.

Ο Δρ. Hirsch έχει εκτεταμένη κλινική πρακτική που εξυπηρετεί ασθενείς με τον ιό της ηπατίτιδας C. Διαθέτει επίσης πολυετή εμπειρία στη φαρμακευτική έρευνα. Έχει υπηρετήσει σε συμβουλευτικά συμβούλια για τη βιομηχανία, τις εθνικές ιατρικές εταιρείες και τους ρυθμιστικούς φορείς.