Καρκινικά βλαστικά κύτταρα (CSC) είναι καρκινικά κύτταρα (βρίσκονται σε όγκους ή αιματολογικούς καρκίνους) που διαθέτουν χαρακτηριστικά που σχετίζονται με φυσιολογικά βλαστικά κύτταρα, συγκεκριμένα την ικανότητα να δημιουργούν όλους τους τύπους κυττάρων που βρίσκονται σε ένα συγκεκριμένο δείγμα καρκίνου. Τα CSC είναι επομένως ογκογονικά (σχηματίζουν όγκο), ίσως σε αντίθεση με άλλα καρκινικά κύτταρα που δεν είναι καρκινικά. Το CSC μπορεί να δημιουργήσει όγκους μέσω των διεργασιών αυτοανανέωσης των βλαστικών κυττάρων και διαφοροποίησης σε πολλαπλούς τύπους κυττάρων. Τέτοια κύτταρα υποτίθεται ότι παραμένουν σε όγκους ως ξεχωριστό πληθυσμό και προκαλούν υποτροπή και μετάσταση δημιουργώντας νέους όγκους. Ως εκ τούτου, η ανάπτυξη συγκεκριμένων θεραπειών που στοχεύουν στο CSC ελπίζει για βελτίωση της επιβίωσης και της ποιότητας ζωής των καρκινοπαθών, ειδικά για ασθενείς με μεταστατική νόσο.
Οι υπάρχουσες θεραπείες για τον καρκίνο έχουν αναπτυχθεί ως επί το πλείστον με βάση ζωικά μοντέλα, όπου θεωρήθηκαν αποτελεσματικές θεραπείες ικανές να προάγουν τη συρρίκνωση του όγκου. Ωστόσο, τα ζώα δεν παρέχουν ένα πλήρες μοντέλο ανθρώπινης νόσου. Συγκεκριμένα, σε ποντίκια, των οποίων η διάρκεια ζωής δεν υπερβαίνει τα δύο χρόνια, είναι δύσκολο να μελετηθεί η υποτροπή του όγκου.
Η αποτελεσματικότητα των θεραπειών καρκίνου μετριέται, στα αρχικά στάδια της δοκιμής, συχνά μετριέται από το κλάσμα κατάλυσης της μάζας του όγκου (κλασματική θανάτωση). Καθώς το CSC σχηματίζει ένα μικρό ποσοστό του όγκου, αυτό δεν μπορεί απαραίτητα να επιλέξει φάρμακα που δρουν ειδικά στα βλαστικά κύτταρα. Η θεωρία υποδηλώνει ότι οι συμβατικές χημειοθεραπείες σκοτώνουν διαφοροποιημένα ή διαφοροποιητικά κύτταρα, τα οποία σχηματίζουν το μεγαλύτερο μέρος του όγκου αλλά δεν δημιουργούν νέα κύτταρα. Ένας πληθυσμός της CSC, ο οποίος το προκάλεσε, θα μπορούσε να παραμείνει ανέγγιχτος και να προκαλέσει υποτροπή.
Τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα ταυτοποιήθηκαν για πρώτη φορά από τον John Dick σε οξεία μυελογενή λευχαιμία στα τέλη της δεκαετίας του 1990. Από τις αρχές της δεκαετίας του 2000 ήταν ένα έντονο ερευνητικό επίκεντρο του καρκίνου. Ο ίδιος ο όρος επινοήθηκε σε ένα έγγραφο με μεγάλη αναφορά το 2001 από τους βιολόγους Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke και Irving Weissman.
Μοντέλα διάδοσης όγκων
Σε διαφορετικούς τύπους όγκων, τα κύτταρα εντός του πληθυσμού του όγκου εμφανίζουν λειτουργική ετερογένεια και οι όγκοι σχηματίζονται από κύτταρα με διάφορες ικανότητες πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης. Αυτή η λειτουργική ετερογένεια μεταξύ καρκινικών κυττάρων έχει οδηγήσει στη δημιουργία πολλαπλών μοντέλων πολλαπλασιασμού για να εξηγήσουν την ετερογένεια και τις διαφορές στην ικανότητα αναγέννησης όγκου: τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα (CSC) και το στοχαστικό μοντέλο. Ωστόσο, ορισμένες απόψεις υποστηρίζουν ότι αυτή η οριοθέτηση είναι τεχνητή, καθώς και οι δύο διαδικασίες ενεργούν με συμπληρωματικούς τρόπους όσον αφορά τους πραγματικούς πληθυσμούς όγκων. Είναι σημαντικό να παρατηρηθεί ότι ενώ στο υγιές ανθρώπινο οισοφάγο επιθήλιο το πολλαπλασιαστικό φορτίο αντιμετωπίζεται από ένα στοχαστικά διαιρούμενο βασικό επιθήλιο. Κατά τη μετάβασή του στο προκαρκινικό επιθήλιο του οισοφάγου του Barrett, ωστόσο, εμφανίζεται ένα μικρό αφιερωμένο διαμέρισμα βλαστικών κυττάρων που υποστηρίζει τον πολλαπλασιασμό του επιθηλίου ενώ ταυτόχρονα αποδεικνύεται ότι ένα διαμέρισμα στοχαστικά διαιρεί που συμβάλλει στη συντήρηση του ιστού εξαφανίζεται. Ως εκ τούτου, τουλάχιστον για ορισμένους νεοπλαστικούς ιστούς, ειδικά διαμερίσματα βλαστικών κυττάρων διατηρούν και διευρύνουν το μέγεθος του μετασχηματισμένου διαμερίσματος.
Το μοντέλο καρκινικών βλαστικών κυττάρων
Το μοντέλο καρκινικών βλαστικών κυττάρων, επίσης γνωστό ως Ιεραρχικό μοντέλο προτείνει ότι οι όγκοι είναι ιεραρχικά οργανωμένοι (CSC που βρίσκεται στην κορυφή (Σχήμα 3).) Εντός του καρκινικού πληθυσμού των όγκων υπάρχουν καρκινικά βλαστικά κύτταρα (CSC) που είναι καρκινικά κύτταρα και είναι βιολογικά διακριτοί από άλλους υποπληθυσμούς. Έχουν δύο καθοριστικά χαρακτηριστικά: τη μακροπρόθεσμη ικανότητά τους να αυτοανανεώνονται και την ικανότητά τους να διαφοροποιούνται σε απογόνους που δεν είναι όγκοι αλλά εξακολουθούν να συμβάλλουν στην ανάπτυξη του όγκου. Αυτό το μοντέλο υποδηλώνει ότι μόνο ορισμένοι υποπληθυσμοί καρκινικών βλαστικών κυττάρων έχουν την ικανότητα να οδηγούν την εξέλιξη του καρκίνου, πράγμα που σημαίνει ότι υπάρχουν συγκεκριμένα (εγγενή) χαρακτηριστικά που μπορούν να εντοπιστούν και στη συνέχεια να στοχευθούν στην καταστροφή ενός όγκου μακροπρόθεσμα χωρίς την ανάγκη να πολεμήσουν ολόκληρος όγκος.
Στοχαστικό μοντέλο
Προκειμένου ένα κύτταρο να γίνει καρκινικό, πρέπει να υποστεί σημαντικό αριθμό αλλαγών στην ακολουθία του DNA. Αυτό το μοντέλο κυττάρων υποδηλώνει ότι αυτές οι μεταλλάξεις θα μπορούσαν να εμφανιστούν σε οποιοδήποτε κύτταρο στο σώμα με αποτέλεσμα καρκίνο. Ουσιαστικά, αυτή η θεωρία προτείνει ότι όλα τα κύτταρα έχουν την ικανότητα να είναι ογκογονικά καθιστώντας όλα τα καρκινικά κύτταρα ισοδύναμα με την ικανότητα αυτο-ανανέωσης ή διαφοροποίησης, οδηγώντας σε ετερογένεια όγκου, ενώ άλλα μπορούν να διαφοροποιηθούν σε μη-CSC. Το δυναμικό του κυττάρου μπορεί να επηρεαστεί από απρόβλεπτους γενετικούς ή επιγενετικούς παράγοντες, με αποτέλεσμα φαινοτυπικά διαφορετικά κύτταρα τόσο στα ογκογονικά όσο και στα μη ογκογονικά κύτταρα που συνθέτουν τον όγκο. Σύμφωνα με το «στοχαστικό μοντέλο» (ή «μοντέλο κλωνικής εξέλιξης») κάθε καρκινικό κύτταρο σε έναν όγκο θα μπορούσε να αποκτήσει την ικανότητα αυτοανανέωσης και διαφοροποίησης από τις πολυάριθμες και ετερογενείς σειρές καρκινικών κυττάρων που θέτουν σε κίνδυνο τον όγκο
Αυτές οι μεταλλάξεις θα μπορούσαν σταδιακά να συσσωρεύονται και να ενισχύουν την αντίσταση και την καταλληλότητα των κυττάρων που τους επιτρέπουν να αντισταθμίσουν άλλα καρκινικά κύτταρα, γνωστά ως το μοντέλο σωματικής εξέλιξης. Το μοντέλο κλωνικής εξέλιξης, το οποίο εμφανίζεται τόσο στο μοντέλο CSC όσο και στο στοχαστικό μοντέλο, υποδηλώνει ότι τα μεταλλαγμένα κύτταρα όγκου με πλεονέκτημα ανάπτυξης υπερπλασιάζουν άλλα. Τα κύτταρα στον κυρίαρχο πληθυσμό έχουν παρόμοιο δυναμικό για την έναρξη της ανάπτυξης όγκων. (Σχήμα 4).
Αυτά τα δύο μοντέλα δεν είναι αμοιβαία αποκλειστικά, καθώς το ίδιο το CSC υφίσταται κλωνική εξέλιξη. Έτσι, μπορεί να εμφανιστεί το δευτερεύον πιο κυρίαρχο CSC, εάν μια μετάλλαξη παρέχει πιο επιθετικές ιδιότητες (Σχήμα 5).
Σύνδεση CSC και στοχαστικών μοντέλων
Μια μελέτη το 2014 υποστηρίζει ότι το χάσμα μεταξύ αυτών των δύο αμφιλεγόμενων μοντέλων μπορεί να γεφυρωθεί παρέχοντας μια εναλλακτική εξήγηση της ετερογένειας των όγκων. Δείχνουν ένα μοντέλο που περιλαμβάνει πτυχές των μοντέλων Stochastic και CSC. Εξέτασαν την πλαστικότητα καρκινικών βλαστικών κυττάρων στην οποία τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα μπορούν να μεταβαίνουν μεταξύ μη καρκινικών βλαστικών κυττάρων (non-CSC) και CSC μέσω in situ υποστηρίζοντας ένα πιο στοχαστικό μοντέλο. Όμως, η ύπαρξη και των δύο βιολογικά διακριτών πληθυσμών χωρίς CSC και CSC υποστηρίζει ένα πιο μοντέλο CSC, προτείνοντας ότι και τα δύο μοντέλα μπορούν να διαδραματίσουν ζωτικό ρόλο στην ετερογένεια των όγκων.
Το μοντέλο ανοσολογίας βλαστικών κυττάρων καρκίνου
Αυτό το μοντέλο υποδηλώνει ότι οι ανοσολογικές ιδιότητες μπορεί να είναι σημαντικές για την κατανόηση της ογκογένεσης και της ετερογένειας. Ως εκ τούτου, τα CSCs μπορεί να είναι πολύ σπάνια σε ορισμένους όγκους, αλλά ορισμένοι ερευνητές διαπίστωσαν ότι ένα μεγάλο ποσοστό καρκινικών κυττάρων μπορεί να ξεκινήσει όγκους εάν μεταμοσχευτούν σε σοβαρά ανοσοκατεσταλμένους ποντικούς και έτσι αμφισβήτησαν τη σημασία της σπάνιας CSC. Ωστόσο, τόσο τα βλαστικά κύτταρα όσο και το CSC διαθέτουν μοναδικές ανοσολογικές ιδιότητες που τα καθιστούν εξαιρετικά ανθεκτικά στην ανοσοεπιτήρηση. Έτσι, μόνο το CSC μπορεί να είναι ικανό να σπείρει όγκους σε ασθενείς με λειτουργική ανοσοεπιτήρηση και το ανοσοποιητικό προνόμιο μπορεί να είναι ένα βασικό κριτήριο για την ταυτοποίηση του CSC. Επιπλέον, το μοντέλο υποδηλώνει ότι το CSC μπορεί αρχικά να εξαρτάται από τις θέσεις των βλαστικών κυττάρων και το CSC μπορεί να λειτουργεί εκεί ως δεξαμενή στην οποία οι μεταλλάξεις μπορούν να συσσωρεύονται για δεκαετίες χωρίς περιορισμούς από το ανοσοποιητικό σύστημα. Κλινικά εμφανείς όγκοι μπορεί να αναπτυχθούν εάν:
Α) Η CSC χάνει την εξάρτησή της από εξειδικευμένους παράγοντες (λιγότερο διαφοροποιημένους όγκους),
Β) οι απόγονοί τους με πολύ πολλαπλασιαστικό, αλλά αρχικά ανοσογόνα φυσιολογικά καρκινικά κύτταρα εξελίσσονται μέσα για να διαφύγουν της ανοσοεπιτήρησης ή
Γ) το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να χάσει την ικανότητα καταστολής των όγκων του, π.χ. λόγω γήρανσης.
Ετερογένεια (δείκτες)
Η ετερογένεια CSC είναι μια ομάδα διαφοροποιημένων και μη διαφοροποιημένων καρκινικών κυττάρων που αναπληρώνονται από κύτταρα που έχουν ιδιότητες όγκου και βλαστικών κυττάρων και έχουν φαινοτυπική και μεταβολική ετερογένεια εντός της μάζας ενός όγκου. Υπάρχουν δύο θεωρίες που εξηγούν τη φαινοτυπική και μεταβολική ετερογένεια του CSC. κλωνική παραλλαγή και θεωρία βλαστικών κυττάρων καρκίνου. Ενώ η προηγούμενη θεωρία υπαγορεύει το ρόλο του γενετικού, επιγενετικού και μικροπεριβάλλοντος όπου το καρκινικό κύτταρο κατοικεί για να αποκτήσει αδιαφοροποίητα ογκογονικά χαρακτηριστικά. Η τελευταία θεωρία εστιάζει περισσότερο στα χαρακτηριστικά κακοήθειας που αποκτώνται από τα βλαστικά κύτταρα όπου αυτά τα αδιαφοροποίητα και εξαιρετικά ογκογονικά βλαστικά κύτταρα κατοικούν στη διαφοροποιημένη μάζα όγκων.
Τα CSC έχουν ταυτοποιηθεί σε διάφορους συμπαγείς όγκους. Συνήθως, δείκτες ειδικοί για φυσιολογικά βλαστικά κύτταρα χρησιμοποιούνται για την απομόνωση CSC από συμπαγείς και αιματολογικούς όγκους. Οι δείκτες που χρησιμοποιούνται συχνότερα για απομόνωση CSC περιλαμβάνουν: CD133 (επίσης γνωστό ως PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 και EpCAM (μόριο προσκόλλησης επιθηλιακών κυττάρων, επίσης γνωστό ως επιθηλιακό ειδικό αντιγόνο, ESA).
Το CD133 (prominin 1) είναι μια γλυκοπρωτεΐνη πενταμεμβρανικής περιοχής που εκφράζεται στο CD34+ βλαστοκύτταρα και προγονικά κύτταρα, σε ενδοθηλιακούς προδρόμους και εμβρυϊκά νευρικά βλαστικά κύτταρα. Έχει ανιχνευθεί χρησιμοποιώντας τον γλυκοσυλιωμένο επίτοπο γνωστό ως AC133.
Το EpCAM (μόριο προσκόλλησης επιθηλιακών κυττάρων, ESA, TROP1) είναι αιμοφιλικό Ca2+– ανεξάρτητο μόριο κυτταρικής προσκόλλησης που εκφράζεται στη βασική πλευρά των περισσότερων επιθηλιακών κυττάρων.
Το CD90 (THY1) είναι μια γλυκοπρωτεΐνη γλυκοσυλφωσφατιδυλοσιτόλης που είναι αγκυρωμένη στη μεμβράνη του πλάσματος και εμπλέκεται στη μεταγωγή σήματος. Μπορεί επίσης να προκαλέσει προσκόλληση μεταξύ θυμοκυττάρων και θυμικών στρωμάτων.
Το CD44 (PGP1) είναι ένα μόριο προσκόλλησης που έχει πλειοτροπικούς ρόλους στη σηματοδότηση των κυττάρων, τη μετανάστευση και τη φιλοξενία. Έχει πολλές ισομορφές, συμπεριλαμβανομένου του CD44H, το οποίο παρουσιάζει υψηλή συγγένεια για υαλουρονικό και CD44V που έχει μεταστατικές ιδιότητες.
Το CD24 (HSA) είναι ένα μόριο προσκόλλησης αγκυρωμένο γλυκοσυλιωμένο γλυκοσυλοφωσφατιδυλινοσιτόλη, το οποίο έχει συν-διεγερτικό ρόλο σε κύτταρα Β και Τ.
Το CD200 (OX-2) είναι μια γλυκοπρωτεΐνη μεμβράνης τύπου 1, η οποία παρέχει ένα ανασταλτικό σήμα σε ανοσοκύτταρα συμπεριλαμβανομένων των Τ κυττάρων, των φυσικών φονικών κυττάρων και των μακροφάγων.
Η ALDH είναι μια πανταχού παρούσα οικογένεια ενζύμων αφυδρογονάσης αλδεϋδης, η οποία καταλύει την οξείδωση των αρωματικών αλδεϋδών σε καρβοξυλικά οξέα. Για παράδειγμα, έχει ρόλο στη μετατροπή της ρετινόλης σε ρετινοϊκό οξύ, το οποίο είναι απαραίτητο για την επιβίωση.
Η πρώτη σοβαρή κακοήθεια από την οποία απομονώθηκαν και εντοπίστηκαν CSC ήταν ο καρκίνος του μαστού και μελετήθηκαν πιο έντονα. Τα CSC του μαστού έχουν εμπλουτιστεί στο CD44+CD24– / χαμηλή, SP και ALDH+ υποπληθυσμοί. Τα CSC του μαστού φαίνονται φαινοτυπικά διαφορετικά. Η έκφραση του δείκτη CSC σε κύτταρα καρκίνου του μαστού είναι προφανώς ετερογενής και οι πληθυσμοί CSC του μαστού ποικίλλουν μεταξύ των όγκων. Και τα δύο CD44+CD24– και CD44+CD24+ οι κυτταρικοί πληθυσμοί είναι κύτταρα που ξεκινούν τον όγκο. Ωστόσο, το CSC εμπλουτίζεται περισσότερο χρησιμοποιώντας το προφίλ σήμανσης CD44+CD49fγειαCD133 / 2γεια.
Έχουν αναφερθεί CSC σε πολλούς όγκους του εγκεφάλου. Κύτταρα όγκου που μοιάζουν με μίσχους έχουν ταυτοποιηθεί χρησιμοποιώντας δείκτες επιφανείας κυττάρου συμπεριλαμβανομένων των CD133, SSEA-1 (ειδικού σταδίου εμβρυϊκού αντιγόνου-1), EGFR και CD44. Η χρήση του CD133 για την ταυτοποίηση των βλαστικών κυττάρων όγκου του εγκεφάλου μπορεί να είναι προβληματική επειδή τα ογκογονικά κύτταρα βρίσκονται και στα δύο CD133+ και CD133– κύτταρα σε κάποια γλοιώματα και σε κάποια CD133+ Τα κύτταρα όγκου του εγκεφάλου μπορεί να μην έχουν ικανότητα έναρξης όγκου.
.
Discussion about this post