Τι είναι η γλυκαγόνη;

Η γλυκαγόνη είναι μια πεπτιδική ορμόνη, που παράγεται από άλφα κύτταρα του παγκρέατος. Το γλυκαγόνο αυξάνει τη συγκέντρωση της γλυκόζης και των λιπαρών οξέων στην κυκλοφορία του αίματος, και θεωρείται η κύρια καταβολική ορμόνη του σώματος. Το Glucagon χρησιμοποιείται επίσης ως φάρμακο για τη θεραπεία ορισμένων παθήσεων υγείας. Η επίδραση της γλυκαγόνης είναι αντίθετη με εκείνη της ινσουλίνης, η οποία μειώνει την εξωκυτταρική γλυκόζη. Το γλυκαγόνο παράγεται από προγλουκαγόνο, που κωδικοποιείται από το γονίδιο GCG.

Το πάγκρεας απελευθερώνει γλυκαγόνη όταν η ποσότητα γλυκόζης στην κυκλοφορία του αίματος είναι πολύ χαμηλή. Το γλυκαγόνο προκαλεί το ήπαρ να εμπλακεί σε γλυκογονόλυση: μετατροπή του αποθηκευμένου γλυκογόνου σε γλυκόζη, η οποία απελευθερώνεται στην κυκλοφορία του αίματος. Τα υψηλά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα, από την άλλη πλευρά, διεγείρουν την απελευθέρωση ινσουλίνης. Η ινσουλίνη επιτρέπει τη λήψη γλυκόζης και τη χρήση από ιστούς που εξαρτώνται από την ινσουλίνη. Έτσι, η γλυκαγόνη και η ινσουλίνη αποτελούν μέρος ενός συστήματος ανατροφοδότησης που διατηρεί τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα σταθερά. Η γλυκαγόνη αυξάνει την ενεργειακή δαπάνη και αυξάνεται υπό συνθήκες άγχους. Το Glucagon ανήκει στην οικογένεια των ορμονών της εκκριτίνης.

Λειτουργία της γλυκαγόνης

Η γλυκαγόνη αυξάνει γενικά τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα προάγοντας τη γλυκονεογένεση και τη γλυκογονόλυση. Η γλυκαγόνη μειώνει επίσης τη σύνθεση λιπαρών οξέων στον λιπώδη ιστό και στο ήπαρ. Η γλυκαγόνη προάγει τη λιπόλυση σε αυτούς τους ιστούς, γεγονός που τους αναγκάζει να απελευθερώνουν λιπαρά οξέα στην κυκλοφορία, όπου μπορούν να καταβολίζονται για να παράγουν ενέργεια σε ιστούς όπως ο σκελετικός μυς όταν απαιτείται.

Η γλυκόζη αποθηκεύεται στο ήπαρ με τη μορφή του γλυκογόνου πολυσακχαρίτη, το οποίο είναι μια γλυκάνη (ένα πολυμερές αποτελούμενο από μόρια γλυκόζης). Τα ηπατικά κύτταρα (ηπατοκύτταρα) έχουν υποδοχείς γλυκαγόνης. Όταν η γλυκαγόνη συνδέεται με τους υποδοχείς γλυκαγόνης, τα ηπατικά κύτταρα μετατρέπουν το γλυκογόνο σε μεμονωμένα μόρια γλυκόζης και τα απελευθερώνουν στην κυκλοφορία του αίματος, σε μια διαδικασία γνωστή ως γλυκογονόλυση. Όταν εξαντλείται η αποθήκευση γλυκόζης, η γλυκαγόνη στη συνέχεια ενθαρρύνει το συκώτι και τα νεφρά να συνθέσουν επιπλέον γλυκόζη με γλυκονεογένεση. Το Glucagon απενεργοποιεί τη γλυκόλυση στο ήπαρ, προκαλώντας τη διακοπή της γλυκολυτικής ενδιάμεσης ουσίας στη γλυκονογένεση.

Η γλυκαγόνη ρυθμίζει επίσης το ρυθμό παραγωγής γλυκόζης μέσω λιπόλυσης. Η γλυκαγόνη προκαλεί λιπόλυση σε ανθρώπους υπό συνθήκες καταστολής ινσουλίνης (όπως σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1).

Η παραγωγή γλυκαγόνης φαίνεται να εξαρτάται από το κεντρικό νευρικό σύστημα μέσω οδών που δεν έχουν ακόμη καθοριστεί. Σε ασπόνδυλα ζώα, η αφαίρεση των ματιών έχει αναφερθεί ότι επηρεάζει την παραγωγή γλυκαγόνης. Η εκτόξευση του ματιού σε νεαρούς καραβίδες προκαλεί υπεργλυκαιμία που προκαλείται από γλυκαγόνη.

Μηχανισμός δράσης της γλυκαγόνης

Το γλυκαγόνο συνδέεται με τον υποδοχέα γλυκαγόνης, έναν υποδοχέα συζευγμένο με πρωτεΐνη Ο, που βρίσκεται στη μεμβράνη πλάσματος του κυττάρου. Η αλλαγή διαμόρφωσης στον υποδοχέα ενεργοποιεί πρωτεΐνες Ο, μια ετεροτριμερική πρωτεΐνη με υπομονάδες α, β και γ. Όταν η πρωτεΐνη G αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα, υφίσταται μια διαμορφωτική αλλαγή που έχει ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση του μορίου GDP που συνδέθηκε με την υπομονάδα α με ένα μόριο GTP. Αυτή η υποκατάσταση έχει ως αποτέλεσμα την απελευθέρωση της α υπομονάδας από τις β και γ υπομονάδες. Η υπομονάδα άλφα ενεργοποιεί ειδικά το επόμενο ένζυμο στον καταρράκτη, την αδενυλική κυκλάση.

Η αδενυλική κυκλάση παράγει κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (κυκλική ΑΜΡ ή cAMP), η οποία ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση Α (εξαρτώμενη από cAMP πρωτεϊνική κινάση). Αυτό το ένζυμο, με τη σειρά του, ενεργοποιεί την κινάση της φωσφορυλάσης, η οποία στη συνέχεια φωσφορυλιώνει τη φωσφορυλάση γλυκογόνου b (PYG b), μετατρέποντάς την στην ενεργή μορφή που ονομάζεται φωσφορυλάση α (PYG a). Η φωσφορυλάση α είναι το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για την απελευθέρωση 1-φωσφορικής γλυκόζης από πολυμερή γλυκογόνου.
Ένα παράδειγμα της οδού θα ήταν όταν το γλυκαγόνο συνδέεται με μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη. Οι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες αλληλεπιδρούν με το Gɑβ𝛾. Το Gɑ διαχωρίζεται από το Gβ και αλληλεπιδρά με την διαμεμβρανική πρωτεΐνη αδενυλυλ κυκλάση. Η αδενυλυλ κυκλάση καταλύει τη μετατροπή του ΑΤΡ σε cAMP. Το cAMP συνδέεται με την πρωτεΐνη κινάση Α, και το σύμπλοκο φωσφορυλιωμένο φωσφορυλάση κινάση. Φωσφορυλιωμένη φωσφορυλάση φωσφορυλιωμένη φωσφορυλάση κινάσης φωσφορυλάσης. Η φωσφορυλιωμένη φωσφορυλάση κλιπ μονάδες γλυκόζης από το γλυκογόνο ως 1-φωσφορική γλυκόζη.
Επιπλέον, ο συντονισμένος έλεγχος της γλυκόλυσης και της γλυκονεογένεσης στο ήπαρ ρυθμίζεται από την κατάσταση φωσφορυλίωσης των ενζύμων που καταλύουν το σχηματισμό ενός ισχυρού ενεργοποιητή της γλυκόλυσης που ονομάζεται φρουκτόζη 2,6-διφωσφορική. Η ενζυμική πρωτεΐνη κινάση Α (ΡΚΑ) που διεγέρθηκε από τον καταρράκτη που ξεκίνησε από γλυκαγόνη θα φωσφορυλιώσει επίσης ένα μόνο υπόλειμμα σερίνης της διλειτουργικής πολυπεπτιδικής αλυσίδας που περιέχει και τα δύο ένζυμα φρουκτόζη 2,6-διφωσφατάση και φωσφοφρουκτοκινάση-2. Αυτή η ομοιοπολική φωσφορυλίωση που ξεκινά από το γλυκαγόνο ενεργοποιεί το πρώτο και αναστέλλει το δεύτερο. Αυτό ρυθμίζει την αντίδραση που καταλύει τη 2,6-διφωσφορική φρουκτόζη (ένας ισχυρός ενεργοποιητής της φωσφοφρουκτοκινάσης-1, το ένζυμο που είναι το κύριο ρυθμιστικό στάδιο της γλυκόλυσης) επιβραδύνοντας τον ρυθμό του σχηματισμού του, αναστέλλοντας έτσι τη ροή της οδού γλυκόλυσης και επιτρέποντας τη γλυκονογένεση να κυριαρχήσει. Αυτή η διαδικασία είναι αναστρέψιμη απουσία γλυκαγόνης (και συνεπώς, η παρουσία ινσουλίνης).

Η διέγερση της γλυκαγόνης του ΡΚΑ απενεργοποιεί επίσης το γλυκολυτικό ένζυμο πυροσταφυλική κινάση στα ηπατοκύτταρα.

Φισιολογία

Παραγωγή γλυκαγόνης

Η ορμόνη συντίθεται και εκκρίνεται από άλφα κύτταρα (α-κύτταρα) των νησιών Langerhans, τα οποία βρίσκονται στο ενδοκρινικό τμήμα του παγκρέατος. Η παραγωγή, η οποία κατά τα άλλα είναι ελεύθερη, καταστέλλεται / ρυθμίζεται από την αμυλίνη, μια πεπτιδική ορμόνη που εκκρίνεται με ινσουλίνη από τα παγκρεατικά β κύτταρα. Καθώς τα επίπεδα γλυκόζης στο πλάσμα υποχωρούν, η επακόλουθη μείωση της έκκρισης αμυλίνης μετριάζει την καταστολή των κυττάρων α, επιτρέποντας την έκκριση γλυκαγόνης.

Στα τρωκτικά, τα άλφα κύτταρα βρίσκονται στο εξωτερικό χείλος του νησιού. Η δομή του ανθρώπινου νησιού είναι πολύ λιγότερο διαχωρισμένη και τα άλφα κύτταρα κατανέμονται σε όλο το νησάκι σε κοντινή απόσταση από τα βήτα κύτταρα. Η γλυκαγόνη παράγεται επίσης από κύτταρα άλφα στο στομάχι.

Πρόσφατες έρευνες έχουν δείξει ότι η παραγωγή γλυκαγόνης μπορεί επίσης να πραγματοποιηθεί έξω από το πάγκρεας, με το έντερο να είναι η πιο πιθανή τοποθεσία της εξωπαγκρεατικής σύνθεσης γλυκαγόνης.

Κανονισμός γλυκαγόνης

Η έκκριση της γλυκαγόνης διεγείρεται από:

• Υπογλυκαιμία
• Επινεφρίνη (μέσω β2, α2 και α1 αδρενεργικών υποδοχέων)
• Αργινίνη
• Αλανίνη (συχνά από μυομετατροπή πυροσταφυλικού / γλουταμικού άλατος
• Ακετυλοχολίνη
• Χολοκυτοκινίνη
• Γαστρικό ανασταλτικό πολυπεπτίδιο

Η έκκριση γλυκαγόνης αναστέλλεται από:

• Σωματοστατίνη
• Αμυλίνη
• Ινσουλίνη (μέσω GABA)
• Ετεροδιμερές υποδοχέα ΡΡΑΚγ / ρετινοειδούς Χ.
• Αυξήθηκαν τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και τα κετοξέα στο αίμα.
• Αυξημένη παραγωγή ουρίας
• Γλυκαγόνο-όπως πεπτίδιο-1

Δομή γλυκαγόνης

Το γλυκαγόνο είναι ένα πολυπεπτίδιο 29-αμινοξέων. Η κύρια δομή του στον άνθρωπο είναι: NH₂-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp -Leu-Met-Asn-Thr-COOH.

Το πολυπεπτίδιο έχει μοριακή μάζα 3485 daltons. Η γλυκαγόνη είναι μια πεπτιδική (μη στεροειδής) ορμόνη.

Η γλυκαγόνη παράγεται από τη διάσπαση του προγλουκαγόνης από την προπρωτεϊνική κονβερτάση 2 σε κύτταρα α παγκρεατικού νησιού. Στα εντερικά L κύτταρα, το προγλουκαγόνο διασπάται στα εναλλακτικά προϊόντα γλισκεντίνη, GLP-1 (ινκρετίνη), IP-2 και GLP-2 (προάγει την εντερική ανάπτυξη).

Παθολογία

Ασυνήθιστα αυξημένα επίπεδα γλυκαγόνης μπορεί να προκληθούν από όγκους του παγκρέατος, όπως το γλυκαγόνο, τα συμπτώματα των οποίων περιλαμβάνουν νεκρολυτικό μεταναστευτικό ερύθημα, μειωμένα αμινοξέα και υπεργλυκαιμία. Μπορεί να εμφανιστεί μόνο του ή στο πλαίσιο της πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας τύπου 1.

Η αυξημένη γλυκαγόνη είναι ο κύριος παράγοντας της υπεργλυκαιμικής κετοξέωσης σε μη διαγνωσμένο ή κακώς θεραπευμένο διαβήτη τύπου 1. Καθώς τα βήτα κύτταρα παύουν να λειτουργούν, η ινσουλίνη και το παγκρεατικό GABA δεν είναι πλέον παρόντα για να καταστέλλουν την έξοδο της γλυκαγόνης. Ως αποτέλεσμα, το γλυκαγόνο απελευθερώνεται από τα άλφα κύτταρα στο μέγιστο, προκαλώντας ταχεία διάσπαση του γλυκογόνου σε γλυκόζη και γρήγορη κετογένεση. Διαπιστώθηκε ότι ένα υποσύνολο ενηλίκων με διαβήτη τύπου 1 χρειάστηκε 4 φορές περισσότερο κατά μέσο όρο για να προσεγγίσει την κετοξέωση όταν έλαβε σωματοστατίνη (αναστέλλει την παραγωγή γλυκαγόνης) χωρίς ινσουλίνη. Η αναστολή της γλυκαγόνης ήταν μια δημοφιλής ιδέα της θεραπείας του διαβήτη, ωστόσο, ορισμένοι προειδοποίησαν ότι κάτι τέτοιο θα οδηγήσει σε εύθραυστο διαβήτη σε ασθενείς με επαρκώς σταθερή γλυκόζη στο αίμα.

Η απουσία άλφα κυττάρων (και συνεπώς της γλυκαγόνης) θεωρείται ότι είναι μια από τις κύριες επιδράσεις στην ακραία πτητικότητα της γλυκόζης στο αίμα στη ρύθμιση της ολικής παγκρεατεκτομής.

Ιστορία

Τη δεκαετία του 1920, οι Kimball και Murlin μελέτησαν εκχυλίσματα παγκρέατος και βρήκαν μια επιπλέον ουσία με υπεργλυκαιμικές ιδιότητες. Περιγράφουν τη γλυκαγόνη το 1923. Η αλληλουχία αμινοξέων της γλυκαγόνης περιγράφηκε στα τέλη της δεκαετίας του 1950. Μια πληρέστερη κατανόηση του ρόλου της στη φυσιολογία και τις ασθένειες δεν δημιουργήθηκε μέχρι τη δεκαετία του 1970, όταν αναπτύχθηκε μια συγκεκριμένη ραδιοανοσοδοκιμασία.