Το Aprocitentan είναι ένα φάρμακο που αναπτύχθηκε για τη θεραπεία της ανθεκτικής υπέρτασης – μια κατάσταση όπου η αρτηριακή πίεση παραμένει υψηλή παρά τη χρήση πολλαπλών αντιυπερτασικών φαρμάκων. Το Aprocitentan ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων γνωστή ως ανταγωνιστές υποδοχέα ενδοθηλίνης. Για να κατανοήσουμε πώς λειτουργεί το φάρμακο Aprocitentan, πρέπει να εξετάσουμε το ρόλο της ενδοθηλίνης στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και στον τρόπο με τον οποίο αυτό το φάρμακο παρεμβαίνει στις επιδράσεις της ενδοθηλίνης.
Το φάρμακο Aprocitentan πωλείται με την επωνυμία Jeraygo στην Ευρώπη και με την επωνυμία Tryvio στις Ηνωμένες Πολιτείες.
Τι είναι το Entothelin;
Η ενδοθηλίνη είναι ένα πεπτίδιο (ένα μικρό μόριο που μοιάζει με πρωτεΐνη) που παράγεται κυρίως από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Αυτά τα κύτταρα ευθυγραμμίζουν το εσωτερικό των αιμοφόρων αγγείων. Η ενδοθηλίνη είναι ένα από τα πιο ισχυρά αγγειοσυσταλτικά στο ανθρώπινο σώμα, πράγμα που σημαίνει ότι προκαλεί τη στερέωση των αιμοφόρων αγγείων, αυξάνοντας έτσι την αρτηριακή πίεση.
Υπάρχουν τρεις γνωστές ισομορφές ενδοθηλίνης:
- ET-1 (ενδοθηλίνη-1)
- ΕΤ-2
- ET-3
Μεταξύ αυτών των ισομορφών, το ET-1 είναι η πιο σημαντική ισομορφή στη ρύθμιση του αγγειακού τόνου και της αρτηριακής πίεσης στους ανθρώπους.
Το ET-1 ασκεί τα αποτελέσματά του συνδέοντας δύο τύπους υποδοχέων σε διάφορα κύτταρα:
- Οι υποδοχείς τύπου ενδοθηλίνης (ETA)
- Υποδοχείς τύπου Β ενδοθηλίνης (ETB)
Ο ρόλος των υποδοχέων ETA και ETB
Αυτοί οι υποδοχείς βρίσκονται σε διαφορετικά κύτταρα και έχουν αντιτιθέμενους ρόλους:
ETA υποδοχείς
- Οι υποδοχείς ETA βρίσκονται κυρίως σε κύτταρα αγγειακών λείων μυών.
- Όταν ενεργοποιούνται από το ΕΤ-1, οι υποδοχείς ETA προκαλούν αγγειοσυστολή, η οποία αυξάνει την αρτηριακή πίεση.
- Οι υποδοχείς ETA προάγουν επίσης τον πολλαπλασιασμό και τη φλεγμονή των κυττάρων.
ETB υποδοχείς
- Οι υποδοχείς ETB βρίσκονται τόσο στα ενδοθηλιακά κύτταρα όσο και στα κύτταρα των λείων μυών.
- Στα ενδοθηλιακά κύτταρα, η ενεργοποίηση του ETB οδηγεί σε αγγειοδιαστολή (μέσω της απελευθέρωσης του νιτρικού οξειδίου και της προσπεκλίνης) και της κάθαρσης του ΕΤ-1 από την κυκλοφορία.
- Στα κύτταρα των λείων μυών, η ενεργοποίηση του ETB μπορεί να συμβάλει στην αγγειοσυστολή, αν και σε μικρότερο βαθμό από την ETA.
Έτσι, η ενεργοποίηση της ETA είναι κυρίως επιβλαβής στην υπέρταση, ενώ οι υποδοχείς ETB έχουν ευεργετικούς και επιβλαβείς ρόλους. Οι υποδοχείς ETB συχνά έχουν προστατευτικό ρόλο λόγω των λειτουργιών εκκαθάρισης των αγγειοδιαστολών και του ET-1.
Πώς λειτουργεί η φαρμακευτική αγωγή με aprocitentan
Η φαρμακευτική αγωγή με aprocitentan είναι ένας διπλός ανταγωνιστής υποδοχέα ενδοθηλίνης, που σημαίνει ότι εμποδίζει τόσο τους υποδοχείς ETA όσο και ETB. Ωστόσο, αυτό το φάρμακο έχει υψηλότερη συγγένεια για τους υποδοχείς ETA από ό, τι για τους υποδοχείς ETB. Αυτό το επιλεκτικό αποτέλεσμα βοηθά στη μείωση της αρτηριακής πίεσης μέσω των ακόλουθων μηχανισμών:
1. Αναστολή της αγγειοσυστολής
Με την παρεμπόδιση των υποδοχέων ΕΤΑ σε κύτταρα λείου μυός, το απροκίτατονο εμποδίζει την ET-1 να προκαλέσει αγγειοσυστολή. Αυτή η επίδραση οδηγεί στη χαλάρωση των αιμοφόρων αγγείων, στη μείωση της αγγειακής αντίστασης και στη μείωση της αρτηριακής πίεσης.
2. Διαμόρφωση της δραστικότητας του υποδοχέα ETB
Το Aprocitentan αναστέλλει επίσης τους υποδοχείς ETB, αλλά σε μικρότερο βαθμό. Αυτή η επίδραση εμποδίζει το υπόλοιπο ΕΤ-1 από τη δέσμευση σε υποδοχείς ΕΤΒ σε κύτταρα λείου μυός, μειώνοντας περαιτέρω αγγειοσυστολή.
Ωστόσο, ο μερικός αποκλεισμός ETB μπορεί να μειώσει τις ευεργετικές επιδράσεις όπως η αγγειοδιαστολή με τη μεσολάβηση του νιτρικού οξειδίου και η κάθαρση του ΕΤ-1. Το συνολικό κλινικό όφελος του aprocitentan υποδηλώνει ότι το καθαρό αποτέλεσμα εξακολουθεί να ευνοεί τη μείωση της αρτηριακής πίεσης, ειδικά σε ασθενείς με υπερβολική δραστικότητα ενδοθηλίνης.
3. Αντι-πολλαπλασιαστικά και αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα
Με την παρεμπόδιση και τους δύο τύπους υποδοχέων, το απροκτιτίνα μπορεί να μειώσει τον πολλαπλασιασμό των αγγειακών κυττάρων των λείων μυών και της αγγειακής φλεγμονής. Αυτές οι δύο διαδικασίες περιλαμβάνουν στη μακροπρόθεσμη εξέλιξη της υπέρτασης και της αγγειακής νόσου.
Φαρμακοκινητική και διάρκεια δράσης
Η φαρμακευτική αγωγή με aprocitentan έχει μακρύ χρόνο ημιζωής (~ 44 ώρες), επιτρέποντας τη δοσολογία μία φορά την ημέρα. Αυτό είναι επωφελές για τη διατήρηση σταθερών επιπέδων στο πλάσμα και συνεπούς ελέγχου της αρτηριακής πίεσης όλη τη διάρκεια της ημέρας και της νύχτας.
Αυτό το φάρμακο μεταβολίζεται κυρίως με γλυκουρονίωση (που δεν εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τα ένζυμα του CYP), γεγονός που μειώνει τον κίνδυνο αλληλεπιδράσεων φαρμάκων -φαρμάκων. Η αλληλεπίδραση των φαρμάκων αποτελεί μείζονα ανησυχία σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση, οι οποίοι ήδη λαμβάνουν πολλαπλά φάρμακα.
Αποτελεσματικότητα στη θεραπεία ανθεκτικής υπέρτασης
Στις δοκιμές, το aprocitentan μείωσε σημαντικά την αρτηριακή πίεση σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση όταν προστίθεται στην τυπική θεραπεία. Αυτό υποδηλώνει ότι ο μηχανισμός δράσης αυτού του φαρμάκου είναι συμπληρωματικός προς άλλα αντιυπερτασικά, όπως αναστολείς ενζύμων μετατροπής της αγγειοτενσίνης, αναστολείς διαύλων ασβεστίου και διουρητικά.
Ασφάλεια και ανεκτικότητα του φαρμακευτικού φαρμάκου Aprocitentan
Η κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια που παρατηρήθηκε ήταν η κατακράτηση υγρών, μια γνωστή επίδραση των ανταγωνιστών υποδοχέα ενδοθηλίνης. Αυτή η παρενέργεια είναι πιθανό να συμβεί λόγω του αποκλεισμού υποδοχέα ETB στο νεφρό, γεγονός που μειώνει την νατριουρτίσματα (απέκκριση νατρίου). Στην κλινική πρακτική, αυτή η παρενέργεια μπορεί συχνά να αντιμετωπιστεί με την προσαρμογή των διουρητικών.
Περίληψη
Η φαρμακευτική αγωγή με aprocitentan είναι ένας διπλός ανταγωνιστής υποδοχέα ενδοθηλίνης που λειτουργεί εμποδίζοντας τους υποδοχείς ETA και ETB, αντισταθμίζοντας έτσι τις επιδράσεις της ενδοθηλίνης-1. Η ενδοθηλίνη-1 είναι ένα ισχυρό αγγειοσυσταλτικό. Ο μηχανισμός δράσης του φαρμάκου aprocitentan περιλαμβάνει:
- Μείωση της αγγειοσυστολής παρεμποδίζοντας τους υποδοχείς ETA
- Περαιτέρω μείωση της αρτηριακής πίεσης με μερικώς εμποδίζοντας τους υποδοχείς ETB
- Μείωση της αγγειακής αναδιαμόρφωσης και φλεγμονής
- Προσφέροντας παρατεταμένη δράση με δοσολογία μία φορά την ημέρα
Αυτός ο μηχανισμός καθιστά το aprocitentan ένα πολλά υποσχόμενο πρόσθετο φάρμακο για τη θεραπεία ανθεκτικής υπέρτασης, ειδικά σε ασθενείς με αυξημένη δραστικότητα ενδοθηλίνης. Ωστόσο, η κατακράτηση υγρών είναι μια κύρια παρενέργεια που πρέπει να εξεταστεί και να είναι προσεκτική.
Discussion about this post