Μια νέα μελέτη αποκάλυψε πώς ένας χρόνιος καρκίνος του αίματος μετατρέπεται σε κακοήθεια. Τα ευρήματα αυτής της μελέτης μπορεί να οδηγήσουν σε νέες θεραπείες και στρατηγικές πρόληψης.
Ένας τύπος χρόνιας λευχαιμίας μπορεί να σιγοβράζει για πολλά χρόνια. Μερικοί ασθενείς μπορεί να χρειαστούν θεραπεία για τη διαχείριση αυτού του τύπου καρκίνου του αίματος – που ονομάζονται μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα (MPN) – ενώ άλλοι μπορεί να περάσουν από μεγάλες περιόδους άγρυπνης αναμονής. Αλλά για ένα μικρό ποσοστό ασθενών, η πιο αργή νόσος μπορεί να μετατραπεί σε επιθετικό καρκίνο, που ονομάζεται δευτεροπαθής οξεία μυελογενή λευχαιμία, που έχει λίγες αποτελεσματικές θεραπευτικές επιλογές. Οι γιατροί γνωρίζουν πολύ λίγα για το πώς λαμβάνει χώρα αυτή η μεταμόρφωση.
Αλλά τώρα, ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Ουάσιγκτον στο Σεντ Λούις εντόπισαν ένα σημαντικό σημείο μετάβασης στη μετάβαση από τη χρόνια στην επιθετική λευχαιμία. Έδειξαν ότι η παρεμπόδιση ενός βασικού μορίου στο μονοπάτι μετάβασης αποτρέπει αυτή την επικίνδυνη εξέλιξη της νόσου σε ποντίκια με μοντέλα αυτής της νόσου και σε ποντίκια με όγκους που ελήφθησαν από ανθρώπους ασθενείς.
Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στις 29 Δεκεμβρίου 2022 στο περιοδικό Nature Cancer.
«Η δευτερογενής οξεία μυελογενή λευχαιμία έχει δυσοίωνη πρόγνωση», δήλωσε ο ανώτερος συγγραφέας Stephen T. Oh, MD, PhD, αναπληρωτής καθηγητής ιατρικής και συνδιευθυντής του Τμήματος Αιματολογίας στην Ιατρική Σχολή. «Σχεδόν κάθε ασθενής που αναπτύσσει οξεία λευχαιμία μετά από ιστορικό μυελοϋπερπλαστικών νεοπλασμάτων θα πεθάνει από τη νόσο. Ως εκ τούτου, κύριος στόχος της έρευνάς μας είναι να κατανοήσουμε καλύτερα αυτή τη μετατροπή από χρόνια σε επιθετική νόσο και να αναπτύξουμε καλύτερες θεραπείες και στρατηγικές πρόληψης για αυτούς τους ασθενείς».
Αυτή η μελέτη υποδηλώνει ότι η αναστολή αυτού του βασικού μορίου μετάβασης – που ονομάζεται DUSP6 – βοηθά να ξεπεραστεί η αντίσταση που αναπτύσσουν συχνά αυτοί οι καρκίνοι στους αναστολείς JAK2, τη θεραπεία που χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία τους. Οι αναστολείς JAK2 είναι μια αντιφλεγμονώδης θεραπεία που χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.
«Αυτοί οι ασθενείς συνήθως αντιμετωπίζονται με αναστολείς JAK2, αλλά η ασθένειά τους εξελίσσεται παρά αυτή τη θεραπεία, επομένως προσπαθούμε επίσης να προσδιορίσουμε πώς η ασθένεια μπορεί να επιδεινωθεί ακόμη και στο πλαίσιο της αναστολής του JAK2», είπε ο Stephen. Ο γιατρός Stephen περιθάλπει ασθενείς στο Siteman Cancer Center στο Barnes-Jewish Hospital και στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Ουάσιγκτον.
Οι ερευνητές πραγματοποίησαν μια βαθιά κατάδυση στη γενετική αυτών των όγκων, τόσο κατά τη διάρκεια της αργής χρόνιας φάσης όσο και μετά τη μετατροπή της νόσου στην επιθετική μορφή ενώ οι ασθενείς έπαιρναν αναστολείς JAK2. Το γονίδιο DUSP6 ξεχώρισε ως εξαιρετικά εκφρασμένο στους 40 ασθενείς των οποίων οι όγκοι αναλύθηκαν σε αυτή τη μελέτη.
Η χρήση γενετικών τεχνικών για τη διαγραφή του γονιδίου DUSP6 απέτρεψε τη μετάβαση σε επιθετική ασθένεια σε ποντίκια με μοντέλα αυτού του καρκίνου. Οι ερευνητές δοκίμασαν επίσης μια ένωση φαρμάκου που αναστέλλει το DUSP6 και διαπίστωσαν ότι αυτή η ένωση – διαθέσιμη μόνο για έρευνα σε ζώα – σταμάτησε την εξέλιξη της χρόνιας νόσου στην επιθετική νόσο σε δύο διαφορετικά μοντέλα ποντικών του καρκίνου και σε ποντίκια με ανθρώπινους όγκους που ελήφθησαν από ασθενείς. Η μείωση των επιπέδων DUSP6 τόσο γενετικά όσο και με ένα φάρμακο μείωσε επίσης τη φλεγμονή σε αυτά τα μοντέλα.
Δεδομένου ότι το φάρμακο που αναστέλλει το DUSP6 δεν είναι διαθέσιμο για κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους, ο Stephen και οι συνεργάτες του ενδιαφέρονται να εξερευνήσουν μεθόδους θεραπείας που αναστέλλουν ένα άλλο μόριο που ανακάλυψαν ότι ενεργοποιείται κατάντη του DUSP6 και επίσης διαιωνίζουν τις αρνητικές επιπτώσεις του DUSP6. Υπάρχουν φάρμακα σε κλινικές δοκιμές που αναστέλλουν αυτό το κατάντη μόριο, γνωστό ως RSK1. Η ομάδα του γιατρού Stephen ενδιαφέρεται να διερευνήσει αυτά τα φάρμακα για τη δυνατότητά τους να εμποδίσουν την επικίνδυνη μετάβαση από χρόνια σε επιθετική νόσο και να αντιμετωπίσουν την αντίσταση στην αναστολή του JAK2.
«Μια μελλοντική κλινική δοκιμή μπορεί να εγγράψει ασθενείς με μυελοπολλαπλασιαστικό νεόπλασμα που λαμβάνουν αναστολείς JAK2 και να δείξει στοιχεία επιδείνωσης της νόσου τους», είπε ο γιατρός Stephen. «Εκείνη την εποχή, θα μπορούσαμε να προσθέσουμε τον τύπο του αναστολέα RSK που βρίσκεται τώρα σε δοκιμές στη θεραπεία τους για να δούμε αν βοηθά στην παρεμπόδιση της εξέλιξης της νόσου σε μια επιθετική δευτεροπαθή οξεία μυελογενή λευχαιμία. Ένας πρόσφατα αναπτυγμένος αναστολέας RKS βρίσκεται σε κλινικές δοκιμές φάσης 1 για ασθενείς με καρκίνο του μαστού, επομένως ελπίζουμε ότι η δουλειά μας παρέχει μια πολλά υποσχόμενη βάση για την ανάπτυξη μιας νέας στρατηγικής θεραπείας για ασθενείς με αυτόν τον χρόνιο καρκίνο του αίματος.»
Πηγή πληροφοριών: Washington University School of Medicine
Kong T, et αϊ. Το DUSP6 μεσολαβεί στην αντίσταση στην αναστολή του JAK2 και οδηγεί στην εξέλιξη της λευχαιμίας. Nature Cancer Journal. 29 Δεκεμβρίου 2022.
Discussion about this post