Καρκίνοι που αυξάνουν τα επίπεδα της καλσιτονίνης

Η καλσιτονίνη είναι μια πεπτιδική ορμόνη που αποτελείται από 32 αμινοξέα και παράγεται κυρίως από τα παραθυρεοειδικά κύτταρα C (γνωστά και ως κύτταρα C) του θυρεοειδούς αδένα. Ο φυσιολογικός της ρόλος στον άνθρωπο είναι σχετικά περιορισμένος σε σύγκριση με άλλες ορμόνες που ρυθμίζουν τα επίπεδα ασβεστίου, όπως η παραθυρεοειδική ορμόνη (PTH) και η βιταμίνη D. Η καλσιτονίνη μειώνει τα επίπεδα ασβεστίου στο αίμα, αναστέλλοντας την οστική απορρόφηση που προκαλείται από τους οστεοκλάστες και προωθώντας την απέκκριση ασβεστίου από τα νεφρά.

Σε υγιείς ενήλικες, οι συγκεντρώσεις καλσιτονίνης στον ορό είναι γενικά πολύ χαμηλές:

• Γυναίκες: συνήθως <5 pg/mL
• Άνδρες: συνήθως <8–10 pg/mL
• Παιδιά και νεογνά: φυσιολογικά υψηλότερες από ό,τι στους ενήλικες.

Η επίμονη αύξηση της καλσιτονίνης αποτελεί σημαντικό βιοχημικό δείκτη διαφόρων ασθενειών, ιδίως του μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς (MTC). Ωστόσο, και άλλοι καρκίνοι μπορεί επίσης να αυξήσουν τα επίπεδα καλσιτονίνης μέσω της έκτοπης παραγωγής ορμονών ή της νευροενδοκρινικής διαφοροποίησης.

Πώς οι καρκίνοι αυξάνουν τα επίπεδα καλσιτονίνης

Οι όγκοι αυξάνουν την καλσιτονίνη μέσω δύο βασικών μηχανισμών.

1. Προέλευση από κύτταρα C που παράγουν καλσιτονίνη

Ορισμένοι όγκοι προέρχονται απευθείας από τα κύτταρα C του θυρεοειδούς, τα οποία κανονικά συνθέτουν καλσιτονίνη.

Παραδείγματα περιλαμβάνουν:

• Μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς
• Υπερπλασία των C-κυττάρων (προκαρκινική βλάβη).

Αυτοί οι όγκοι παράγουν συνήθως εξαιρετικά υψηλές συγκεντρώσεις καλσιτονίνης.

2. Έκτοπη παραγωγή καλσιτονίνης

Πολλοί νευροενδοκρινικοί όγκοι αποκτούν την ικανότητα να εκφράζουν το γονίδιο CALCA, το οποίο κανονικά κωδικοποιεί την καλσιτονίνη στα κύτταρα C του θυρεοειδούς. Αυτοί οι όγκοι παράγουν καλσιτονίνη παρά το γεγονός ότι αναπτύσσονται εκτός του θυρεοειδούς.

Παραδείγματα περιλαμβάνουν:

• Καρκίνος του πνεύμονα μικρών κυττάρων
• Πνευμονικοί καρκινοειδείς όγκοι
• Νευροενδοκρινικοί όγκοι του παγκρέατος.

Τα επίπεδα καλσιτονίνης είναι γενικά χαμηλότερα από ό,τι στο MTC, αλλά ενίοτε μπορούν να γίνουν πολύ υψηλά.

Καρκίνοι που αυξάνουν το επίπεδο της καλσιτονίνης

1. Μεδουλλοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς (MTC)

Το μεδουλλοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς είναι η σημαντικότερη και συχνότερη κακοήθης αιτία σημαντικά αυξημένων επιπέδων καλσιτονίνης. Αντιπροσωπεύει περίπου το 2–5% όλων των περιπτώσεων καρκίνου του θυρεοειδούς.

Σε αντίθεση με τους θηλώδεις ή τους θυλακικούς καρκίνους του θυρεοειδούς, το MTC αναπτύσσεται από τα παραθυλακικά κύτταρα C του θυρεοειδούς, τα οποία κανονικά συνθέτουν καλσιτονίνη.

Το MTC αναπτύσσεται επειδή τα κύτταρα C υφίστανται κακοήθη μετασχηματισμό.

Οι κύριες αιτίες περιλαμβάνουν:

• Σποραδικές μεταλλάξεις (περίπου 75%)
• Κληρονομικές μεταλλάξεις του γονιδίου RET (περίπου 25%)
• Πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου 2 (MEN2A)
• MEN2B
• Οικογενές μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς.

Δεδομένου ότι κάθε κακοήθης κύτταρο προέρχεται από ένα κύτταρο τύπου C που παράγει καλσιτονίνη, ο όγκος συνεχίζει να παράγει καλσιτονίνη.

Καθώς αυξάνεται το φορτίο του όγκου, αυξάνεται και ο αριθμός των καρκινικών κυττάρων, οδηγώντας σε μεγαλύτερη έκκριση καλσιτονίνης και υψηλότερες συγκεντρώσεις καλσιτονίνης στο αίμα.

Η καλσιτονίνη συσχετίζεται εξαιρετικά καλά με τη συνολική μάζα του όγκου.

Σχεδόν όλες οι κλινικά σημαντικές περιπτώσεις μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς (MTC) παρουσιάζουν υψηλά επίπεδα καλσιτονίνης. Μελέτες δείχνουν ότι περισσότερο από το 95% των ασθενών παρουσιάζει αυξημένα επίπεδα καλσιτονίνης πριν από οποιαδήποτε εξέταση, ενώ σχεδόν όλοι οι ασθενείς παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα μετά από δοκιμασία διέγερσης. Σε προχωρημένο στάδιο, περίπου το 98% έως 100% των περιπτώσεων παρουσιάζει σημαντικά αυξημένα επίπεδα καλσιτονίνης. Λόγω της υψηλής ευαισθησίας της, η καλσιτονίνη θεωρείται ο πιο αξιόπιστος καρκινικός δείκτης για την ανίχνευση και την παρακολούθηση του MTC.

Οι τυπικές συγκεντρώσεις καλσιτονίνης στον ορό είναι:

Σε ορισμένους ασθενείς, οι συγκεντρώσεις καλσιτονίνης υπερβαίνουν τα 50.000 pg/mL.

2. Μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (SCLC)

Ο καρκίνος του πνεύμονα με μικρά κύτταρα είναι ένα εξαιρετικά επιθετικό νευροενδοκρινικό καρκίνωμα που συνήθως εμφανίζεται σε βαρείς καπνιστές.

Οι κύριες αιτίες αυτού του καρκίνου περιλαμβάνουν:

• το κάπνισμα
• μεταλλάξεις του γονιδίου TP53
• απώλεια του γονιδίου RB1
• γενωμική αστάθεια.

Ο καρκίνος του πνεύμονα με μικρά κύτταρα (SCLC) προέρχεται από πνευμονικά νευροενδοκρινικά κύτταρα. Αυτά τα κακοήθη κύτταρα ενδέχεται να ενεργοποιήσουν γονίδια που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή πεπτιδικών ορμονών, μεταξύ των οποίων:

• καλσιτονίνη
• ACTH
• ADH
• πεπτίδιο απελευθέρωσης γαστρίνης.

Μεταξύ των ασθενών με SCLC, περίπου το 10–30% παρουσιάζει αυξημένα επίπεδα καλσιτονίνης, ενώ μόνο μια μειοψηφία αναπτύσσει σημαντικά αυξημένα επίπεδα.

Σε αυτούς τους ασθενείς, το εύρος συγκέντρωσης καλσιτονίνης που αναφέρεται συχνότερα είναι 20–300 pg/mL· περιστασιακά αναφέρεται το εύρος 500–2.000 pg/mL. Εύρος που υπερβαίνει τις αρκετές χιλιάδες pg/mL είναι σπάνιο.

3. Καρκινοειδείς όγκοι των πνευμόνων

Οι καρκινοειδείς όγκοι των πνευμόνων είναι καλά διαφοροποιημένοι νευροενδοκρινικοί όγκοι που προέρχονται από νευροενδοκρινικά κύτταρα των βρόγχων. Κατατάσσονται σε τυπικούς καρκινοειδείς και άτυπους καρκινοειδείς.

Οι καρκινοειδείς όγκοι των πνευμόνων προκύπτουν από τον πολλαπλασιασμό νευροενδοκρινικών κυττάρων που προκαλείται από επίκτητες γενετικές μεταλλάξεις. Οι περισσότεροι όγκοι εμφανίζονται σποραδικά, αν και μια μειοψηφία συνδέεται με κληρονομικά σύνδρομα όπως το MEN1.

Τα βρογχικά νευροενδοκρινικά κύτταρα μπορούν να εκφράζουν πεπτιδικές ορμόνες. Ορισμένοι όγκοι ενεργοποιούν την έκφραση του γονιδίου της καλσιτονίνης και εκκρίνουν καλσιτονίνη.

Ωστόσο, η έκκριση καλσιτονίνης είναι σπάνια. Δημοσιευμένες μελέτες υποδεικνύουν ότι μόνο στο 5-15% των περιπτώσεων παρατηρούνται αυξημένα επίπεδα καλσιτονίνης.

Σε αυτούς τους ασθενείς, το επίπεδο της καλσιτονίνης κυμαίνεται συνήθως μεταξύ 20–300 pg/mL, ενώ περιστασιακά φτάνει τα 500–1.500 pg/mL. Σε σπάνιες περιπτώσεις, το επίπεδο της καλσιτονίνης υπερβαίνει τα 2.000 pg/mL.

4. Νευροενδοκρινικοί όγκοι του παγκρέατος (PanNETs)

Οι νευροενδοκρινικοί όγκοι του παγκρέατος προέρχονται από τα ενδοκρινικά κύτταρα του παγκρέατος. Οι περισσότεροι από αυτούς τους όγκους παράγουν ορμόνες όπως η ινσουλίνη, το γλυκαγόνο, η γαστρίνη ή το αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο (VIP), ενώ ορισμένοι παράγουν επίσης καλσιτονίνη.

Αυτοί οι όγκοι προκύπτουν από επίκτητες μεταλλάξεις που επηρεάζουν τις οδούς κυτταρικής ανάπτυξης. Μια υποομάδα εμφανίζεται σε κληρονομικές διαταραχές όπως το MEN1.

Τα κύτταρα των νευροενδοκρινικών όγκων μπορούν να εκφράζουν ανώμαλα το γονίδιο CALCA και να συνθέτουν καλσιτονίνη. Ορισμένοι όγκοι παράγουν ταυτόχρονα πολλαπλές πεπτιδικές ορμόνες.

Ωστόσο, η παραγωγή καλσιτονίνης είναι σπάνια: περίπου το 5% των παγκρεατικών νευροενδοκρινικών όγκων παράγει κλινικά σημαντική ποσότητα καλσιτονίνης. Σε αυτές τις περιπτώσεις, το επίπεδο της καλσιτονίνης είναι συνήθως 50–500 pg/mL. Ορισμένοι μεταστατικοί όγκοι προκαλούν αύξηση του επιπέδου της καλσιτονίνης στα 1.000–5.000 pg/mL.

5. Νευροενδοκρινικοί όγκοι του γαστρεντερικού συστήματος

Αυτοί οι όγκοι προέρχονται από νευροενδοκρινικά κύτταρα σε ολόκληρο το γαστρεντερικό σωλήνα. Οι θέσεις περιλαμβάνουν το στομάχι, το λεπτό έντερο, τη σκωληκοειδή απόφυση, το παχύ έντερο και το ορθό.

Στο 1–5% του συνολικού αριθμού των περιπτώσεων, οι γαστρεντερικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι μπορούν να παράγουν καλσιτονίνη. Το επίπεδο της καλσιτονίνης είναι συνήθως 20–300 pg/mL, ενώ περιστασιακά υπερβαίνει τα 1.000 pg/mL.

6. Φαιοχρωμοκύτωμα

Το φαιοχρωμοκύτωμα είναι ένας νευροενδοκρινικός όγκος που προέρχεται από τα χρωμοφινικά κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων.

Αυτοί οι όγκοι συνήθως εκκρίνουν κατεχολαμίνες, αλλά σε σπάνιες περιπτώσεις ορισμένοι όγκοι παράγουν καλσιτονίνη.

7. Άλλοι τύποι καρκίνου

Σε σπάνιες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί αυξημένη καλσιτονίνη σε άτομα με καρκίνωμα του μαστού, καρκίνωμα του προστάτη, καρκίνωμα των νεφρικών κυττάρων, καρκίνωμα των ωοθηκών, καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας ή νευροενδοκρινικούς όγκους του θύμου αδένα.

Σε αυτές τις περιπτώσεις, το επίπεδο της καλσιτονίνης κυμαίνεται συνήθως μεταξύ 20–200 pg/mL.