10 παρενέργειες της μεθοτρεξάτης και εναλλακτικά φάρμακα

Η μεθοτρεξάτη είναι ένα φάρμακο μακράς χρήσης που οι γιατροί χρησιμοποιούν για δύο πολύ διαφορετικούς λόγους. Σε υψηλές δόσεις, οι γιατροί χρησιμοποιούν τη μεθοτρεξάτη για τη θεραπεία ορισμένων μορφών καρκίνου. Σε χαμηλές εβδομαδιαίες δόσεις που χρησιμοποιούνται για φλεγμονώδεις ασθένειες, η μεθοτρεξάτη δρα ως αντιρευματικό φάρμακο που τροποποιεί την πορεία της νόσου και ως θεραπεία για την ψωρίαση και ορισμένες άλλες διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος. Στην πράξη, η μεθοτρεξάτη συχνά ελέγχει το πρήξιμο των αρθρώσεων και τις δερματικές παθήσεις καλύτερα από τα παλαιότερα εναλλακτικά φάρμακα, γι’ αυτό και πολλοί ειδικοί εξακολουθούν να την χρησιμοποιούν ως πρώτη επιλογή.

Το φάρμακο μεθοτρεξάτη πωλείται επίσης με εμπορικές ονομασίες όπως Metoject, Ledertrexate, Maxtrex, Metex, Rheumatrex ή Trexall.

Μηχανισμός δράσης του φαρμάκου μεθοτρεξάτη

Η μεθοτρεξάτη είναι ένα φάρμακο ανταγωνιστής του φολικού οξέος. Αφού πάρετε το φάρμακο, ο οργανισμός σας μετατρέπει μέρος της μεθοτρεξάτης σε μακράς διάρκειας μορφές πολυγλουταμικού οξέος μέσα στα κύτταρα. Αυτές οι μορφές αναστέλλουν τα ένζυμα της οδού του φολικού οξέος, ιδίως τη διυδροφολική αναγωγάση και άλλα στάδια που είναι σημαντικά για την παραγωγή νουκλεοτιδίων και συντελεστών μεθυλίωσης. Στις χαμηλές εβδομαδιαίες δόσεις που χρησιμοποιούνται για φλεγμονώδεις παθήσεις, η μεθοτρεξάτη αυξάνει επίσης τα τοπικά αντιφλεγμονώδη σήματα (για παράδειγμα την αδενοσίνη) και μειώνει τον πολλαπλασιασμό των ανοσοκυττάρων και την παραγωγή φλεγμονωδών μεσολαβητών. Αυτές οι συνδυασμένες επιδράσεις μειώνουν τη φλεγμονή και επιβραδύνουν τη βλάβη των ιστών.

Παρενέργειες του φαρμάκου μεθοτρεξάτη

Οι κύριες ομάδες παρενεργειών της μεθοτρεξάτης είναι:

• Γαστρεντερικά προβλήματα: ναυτία, έμετος, διάρροια, στοματικά έλκη, στοματίτιδα.
• Επιδράσεις στο ήπαρ: αυξημένα ηπατικά ένζυμα, μακροπρόθεσμος κίνδυνος ίνωσης ή κίρρωσης (σπάνιος με σωστή παρακολούθηση).
• Επιδράσεις στο αίμα (μυελό των οστών): χαμηλός αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων, χαμηλά αιμοπετάλια, αναιμία, σπάνια πανκυτταροπενία.
• Επιδράσεις στους πνεύμονες: οξεία ή υποξεία διάμεση πνευμονίτιδα και άλλες πνευμονικές αντιδράσεις.
• Κίνδυνος λοίμωξης: μεγαλύτερη ευαισθησία σε σοβαρές βακτηριακές, μυκητιασικές και ιογενείς λοιμώξεις.
• Δέρμα και μαλλιά: αραίωση μαλλιών, δερματικό εξάνθημα, φωτοευαισθησία, σπάνιες σοβαρές δερματικές αντιδράσεις.
• Επιδράσεις στην αναπαραγωγική λειτουργία και γενετικές ανωμαλίες: εμβρυο-εμβρυϊκή τοξικότητα και μειωμένη γονιμότητα.
• Επιδράσεις στα νεφρά: μειωμένη νεφρική λειτουργία και, σπάνια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια (με υψηλές δόσεις).
• Επιδράσεις στο νευρικό σύστημα: σπάνια νευροτοξικότητα (ειδικά με υψηλές ή ενδορραχιαίες δόσεις).
• Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες: κόπωση, πονοκεφάλους και δευτερογενείς κακοήθειες (σπάνιες).

Στη συνέχεια, θα εξηγήσουμε τις ανεπιθύμητες ενέργειες και θα σας καθοδηγήσουμε σχετικά με τον τρόπο αποφυγής ή μείωσής τους.

1. Γαστρεντερική τοξικότητα: ναυτία, έμετος, διάρροια, στοματικά έλκη

Η μεθοτρεξάτη παρεμβαίνει στα κύτταρα που διαιρούνται γρήγορα στο βλεννογόνο του εντέρου και του στόματος, επειδή αυτά τα κύτταρα βασίζονται στις οδούς του φολικού οξέος για την κανονική επιδιόρθωση και ανανέωσή τους. Η εξάντληση του φολικού οξέος και η τοπική τοξικότητα του βλεννογόνου προκαλούν στοματικά έλκη και ναυτία.

Μεταξύ των ατόμων που λαμβάνουν χαμηλές δόσεις μία φορά την εβδομάδα για μη καρκινικές παθήσεις, ναυτία, έμετος και στοματίτιδα εμφανίζονται σε ποσοστό έως και 10%. Τα βλεννογόννα συμπτώματα (πληγές στο στόμα, εξάνθημα) εμφανίζονται σε υψηλότερο ποσοστό (έως και 30%).

Πώς να μειώσετε αυτόν τον κίνδυνο:

• Λαμβάνετε φολικό οξύ ή φολινικό οξύ σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού σας. Πολλές δοκιμές και συστηματικές ανασκοπήσεις δείχνουν ότι η συμπλήρωση φολικού οξέος μειώνει τις γαστρεντερικές και βλεννογόνες παρενέργειες χωρίς να μειώνει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Τα τυπικά σχήματα είναι 1 mg ημερησίως ή μία εφάπαξ δόση 5 mg εβδομαδιαίως σε ημέρα διαφορετική από τη μέθοδο μεθοτρεξάτη. Ακολουθήστε τις οδηγίες του ειδικού σας.
• Χρησιμοποιήστε παρεντερική (ενέσιμη) μεθοτρεξάτη εάν οι παρενέργειες από την από του στόματος χορήγηση επιμένουν. Η ένεση συχνά προκαλεί λιγότερη ναυτία.
• Ρωτήστε τον γιατρό σας για μέτρα κατά της ναυτίας και φροντίδα του στόματος (στοματικά διαλύματα με αλάτι και μαγειρική σόδα, τοπικά τζελ).
• Μην παίρνετε ποτέ μεθοτρεξάτη καθημερινά, εκτός εάν σας το συνταγογραφήσει ειδικός. Η καθημερινή χορήγηση κατά λάθος προκαλεί σοβαρή τοξικότητα. Η ετικέτα του προϊόντος προειδοποιεί έντονα για θανατηφόρα σφάλματα στη δοσολογία.

2. Ηπατική τοξικότητα: αύξηση των τρανσαμινασών, ίνωση (μακροχρόνια)

Η μεθοτρεξάτη μειώνει τα αποθέματα φολικού οξέος στο ήπαρ και μπορεί να προκαλέσει μεταβολικές και μιτοχονδριακές αλλαγές που καταπονούν τα ηπατικά κύτταρα. Οι επαναλαμβανόμενες αυξήσεις των τρανσαμινασών αντανακλούν αυτή την ηπατοκυτταρική καταπόνηση. Με πολύ μεγάλη συσσωρευμένη έκθεση στη μεθοτρεξάτη ή επιπλέον παράγοντες κινδύνου, μπορεί να αναπτυχθεί ίνωση.

Η μετα-ανάλυση κλινικών δοκιμών και τα δεδομένα παρατήρησης δείχνουν ότι οι ανωμαλίες των ηπατικών ενζύμων είναι συχνές. Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στο ήπαρ είναι περίπου 11% στους χρήστες μεθοτρεξάτης. Μακροχρόνιες σοβαρές παρενέργειες, όπως η κίρρωση, είναι σπάνιες.

Πώς να μειώσετε αυτόν τον κίνδυνο:

• Αποφύγετε το αλκοόλ. Το αλκοόλ αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο ηπατικής βλάβης.
• Υποβληθείτε σε εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας και στη συνέχεια σε τακτική παρακολούθηση (η συχνότητα εξαρτάται από τις οδηγίες και τους άλλους παράγοντες κινδύνου). Εάν οι τρανσαμινασές αυξάνονται επανειλημμένα, ο γιατρός σας μπορεί να διακόψει ή να μειώσει τη δόση και να διερευνήσει άλλες αιτίες ηπατικής βλάβης.
• Λάβετε τα συνταγογραφημένα συμπληρώματα φολικού οξέος. Μελέτες δείχνουν ότι το φολικό οξύ μειώνει τις ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες.
• Εάν πάσχετε από χρόνια ιογενή ηπατίτιδα, λιπώδη ηπατική νόσο, βαριά κατανάλωση αλκοόλ ή άλλη ηπατική νόσο, συζητήστε εναλλακτικά φάρμακα – ο γιατρός σας μπορεί να επιλέξει ένα διαφορετικό φάρμακο.
• Χρησιμοποιήστε τη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση και εξετάστε την ενδοφλέβια χορήγηση εάν τα προβλήματα επιμένουν.

3. Καταστολή του μυελού των οστών: χαμηλά λευκά αιμοσφαίρια, αναιμία, χαμηλά αιμοπετάλια, σπάνια πανκυτταροπενία

Η μεθοτρεξάτη αναστέλλει τη σύνθεση DNA στα προγονικά κύτταρα του μυελού των οστών καθώς και σε άλλα κύτταρα που διαιρούνται γρήγορα. Η εξάντληση του φυλλικού οξέος ενισχύει αυτό το φαινόμενο.

Η κλινικά σημαντική πανκυτταροπενία είναι σπάνια, αλλά πραγματική. Οι ανασκοπήσεις αναφέρουν κλινικά σημαντική καταστολή του μυελού σε περίπου 1-2% των ατόμων που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Ο κίνδυνος αυξάνεται με υψηλότερες δόσεις, νεφρική δυσλειτουργία, ταυτόχρονη λήψη αλληλεπιδρώντων φαρμάκων και λάθη στη δοσολογία.

Πώς να μειώσετε αυτόν τον κίνδυνο:

• Εκτελέστε τακτικές εξετάσεις πλήρους αιματολογικού ελέγχου.
• Λάβετε συμπληρώματα φυλλικού οξέος. Η αντικατάσταση του φυλλικού οξέος μειώνει την αιματολογική τοξικότητα.
• Αποφύγετε φάρμακα που αλληλεπιδρούν και αυξάνουν τα επίπεδα μεθοτρεξάτης (για παράδειγμα, ορισμένα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα μπορούν να μειώσουν την νεφρική κάθαρση σε υψηλές δόσεις).
• Προσαρμόστε τη δόση για άτομα με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Αποφύγετε τη χρήση μεθοτρεξάτης εάν η νεφρική σας λειτουργία είναι σοβαρά μειωμένη.
• Εάν εμφανίσετε πυρετό, έλκη στο στόμα, σοβαρούς μώλωπες ή αιμορραγία, επικοινωνήστε αμέσως με τον γιατρό σας για να κάνετε εξετάσεις αίματος.

4. Πνευμονική τοξικότητα: οξεία ή υποξεία διάμεση πνευμονίτιδα

Αυτή η παρενέργεια είναι σπάνια. Τα τυπικά συμπτώματα είναι ξηρός βήχας, δύσπνοια και πυρετός.

Ενημερώστε το γιατρό σας εάν έχετε υποστεί πνευμονική νόσο πριν ξεκινήσετε τη λήψη του φαρμάκου.

Εάν εμφανίσετε βήχα, δύσπνοια ή πυρετό, ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας. Εάν οι γιατροί υποψιάζονται πνευμονίτιδα σχετιζόμενη με τη μεθοτρεξάτη, θα διακόψουν τη χορήγηση του φαρμάκου και συχνά θα χορηγήσουν κορτικοστεροειδή φάρμακα.

Η διακοπή του καπνίσματος μειώνει τον συνολικό κίνδυνο για τους πνεύμονες.

Ο γιατρός σας θα σταθμίσει τους κινδύνους εάν έχετε ήδη διάμεση πνευμονική νόσο και ενδέχεται να επιλέξει εναλλακτικές θεραπείες.

5. Αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων

Η μεθοτρεξάτη καταστέλλει το ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτή η καταστολή μειώνει την επιβλαβή φλεγμονή, αλλά μειώνει επίσης την ικανότητά σας να καταπολεμάτε ορισμένες λοιμώξεις και μπορεί να επιτρέψει την επανενεργοποίηση λανθάνουσας λοίμωξης, όπως η ηπατίτιδα Β ή η φυματίωση.

Έχουν αναφερθεί σοβαρές και ευκαιριακές λοιμώξεις και η ετικέτα του προϊόντος προειδοποιεί για λοιμώξεις που απειλούν τη ζωή. Ο κίνδυνος εξαρτάται από τη δόση, τα συν-φάρμακα (για παράδειγμα, ο συνδυασμός με βιολογικούς παράγοντες αυξάνει τον κίνδυνο λοίμωξης) και τις άλλες παθήσεις σας.

Πώς να μειώσετε αυτόν τον κίνδυνο:

• Κάντε έλεγχο για λανθάνουσα φυματίωση και χρόνια ιογενή ηπατίτιδα πριν αρχίσετε να παίρνετε φάρμακα με μεθοτρεξάτη.
• Βεβαιωθείτε ότι οι εμβολιασμοί σας είναι ενημερωμένοι. Αποφύγετε τα ζωντανά εμβόλια ενώ παίρνετε φάρμακα με μεθοτρεξάτη.
• Αναφέρετε αμέσως πυρετό, επίμονο βήχα ή άλλα σημάδια λοίμωξης.

6. Επιδράσεις στην αναπαραγωγική λειτουργία και τερατογένεση

Επειδή η μεθοτρεξάτη αναστέλλει τις εξαρτώμενες από το φολικό οξύ οδούς που είναι απαραίτητες για τη σύνθεση του DNA και την εμβρυϊκή ανάπτυξη, είναι τερατογόνος και μπορεί να προκαλέσει αποβολή και συγγενείς ανωμαλίες.

Η μεθοτρεξάτη προκαλεί εμβρυο-εμβρυϊκή τοξικότητα όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Ως αποτέλεσμα, αυτό το φάρμακο αντενδείκνυται κατά την εγκυμοσύνη για μη καρκινικές παθήσεις. Οι επαγγελματίες συνιστούν στους άνδρες και τις γυναίκες να σταματήσουν τη λήψη φαρμάκων με μεθοτρεξάτη πριν από την προσπάθεια σύλληψης – συνήθως τουλάχιστον τρεις μήνες για τους άνδρες και τουλάχιστον έναν κύκλο ωορρηξίας (συχνά συνιστώνται τρεις μήνες) για τις γυναίκες.

Εάν είστε έγκυος, σχεδιάζετε να μείνετε έγκυος ή θηλάζετε, μην χρησιμοποιείτε μεθοτρεξάτη για μη καρκινικές παθήσεις. Χρησιμοποιήστε αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης ενώ παίρνετε το φάρμακο και μέχρι ο ειδικός σας να σας συμβουλεύσει ότι είναι ασφαλές να σταματήσετε.

Εάν μείνετε έγκυος ενώ παίρνετε μεθοτρεξάτη, επικοινωνήστε αμέσως με τον γιατρό σας.

7. Επιδράσεις στα νεφρά

Τα νεφρά αποβάλλουν τη μεθοτρεξάτη. Η μειωμένη νεφρική κάθαρση ή τα φάρμακα που μειώνουν τη νεφρική κάθαρση μπορούν να αυξήσουν τη συγκέντρωση της μεθοτρεξάτης και να αυξήσουν την τοξικότητα.

Σοβαρή νεφρική τοξικότητα και σπάνια μη αναστρέψιμη νεφρική ανεπάρκεια εμφανίζονται κυρίως με αγωγές υψηλών δόσεων που χρησιμοποιούνται στην ογκολογία, αλλά ακόμη και η θεραπεία με χαμηλές δόσεις μπορεί να προκαλέσει νεφρικά προβλήματα εάν υπάρχουν άλλοι κίνδυνοι ή εάν προκύψουν σφάλματα στη δοσολογία. Οι ετικέτες των προϊόντων προειδοποιούν για την παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

8. Παρενέργειες στο δέρμα και τα μαλλιά, σπάνιες σοβαρές δερματικές αντιδράσεις και δευτερογενείς κακοήθειες

Οι επιδράσεις στα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα του δέρματος προκαλούν αραίωση των μαλλιών και δερματικό εξάνθημα. Σε σπάνιες περιπτώσεις, η αλλοιωμένη ανοσολογική επιτήρηση σχετίζεται με λεμφοπολλαπλασιαστικές διαταραχές. Πολύ σπάνιες σοβαρές δερματικές αντιδράσεις μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή.

Η αραίωση των μαλλιών και τα ήπια δερματικά εξανθήματα είναι συχνές. Σοβαρές αντιδράσεις, όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson, είναι πολύ σπάνιες. Τα έγγραφα πληροφοριών του προϊόντος αναφέρουν δευτερογενείς κακοήθειες, αλλά ο κίνδυνος σε καλά παρακολουθούμενους ασθενείς με ρευματικές παθήσεις είναι χαμηλός.

Πώς να μειώσετε αυτόν τον κίνδυνο:

• Χρησιμοποιήστε αντηλιακή προστασία. Η μεθοτρεξάτη μπορεί να αυξήσει την φωτοευαισθησία.
• Αναφέρετε αμέσως νέα ή σοβαρά δερματικά εξανθήματα.
• Εάν ο ειδικός σας συνταγογραφήσει άλλα φάρμακα που τροποποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα, συζητήστε την μακροχρόνια παρακολούθηση του καρκίνου, όπως είναι κατάλληλο.

Ποιοι δεν πρέπει να χρησιμοποιούν μεθοτρεξάτη; Ποια είναι τα εναλλακτικά φάρμακα;

Δεν πρέπει να χρησιμοποιείτε μεθοτρεξάτη σε μία από τις ακόλουθες περιπτώσεις, εκτός εάν ένας ειδικός σας δώσει πολύ σαφείς λόγους και σας παρακολουθεί στενά:

• Είστε έγκυος ή θηλάζετε, ή σχεδιάζετε να μείνετε έγκυος στο εγγύς μέλλον.
• Έχετε σοβαρή ηπατική νόσο, ενεργή ιογενή ηπατίτιδα ή κάνετε υπερβολική χρήση αλκοόλ.
• Έχετε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ο γιατρός σας θα αποφύγει συχνά τη μεθοτρεξάτη όταν ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης είναι κάτω από ένα συγκεκριμένο όριο).
• Έχετε σοβαρές προϋπάρχουσες δυσκρασίες του αίματος ή ανεξέλεγκτη καταστολή του μυελού των οστών.
• Έχετε ενεργή, σοβαρή λοίμωξη ή εργαστηριακά στοιχεία ανοσοανεπάρκειας.
• Έχετε γνωστή υπερευαισθησία στη μεθοτρεξάτη.

Εάν η μεθοτρεξάτη δεν είναι κατάλληλη για εσάς, ο γιατρός σας μπορεί να συζητήσει εναλλακτικά φάρμακα ανάλογα με την ασθένεια που θεραπεύεται και τους ατομικούς σας κινδύνους:

• Για φλεγμονώδη αρθρίτιδα (για παράδειγμα ρευματοειδή αρθρίτιδα): εξετάστε τη σουλφασαλαζίνη ή την υδροξυχλωροκίνη (και τα δύο φάρμακα χρησιμοποιούνται συχνά όταν προγραμματίζεται εγκυμοσύνη) ή τη λεφλουνομίδη ως άλλη επιλογή από του στόματος (αλλά η λεφλουνομίδη έχει επίσης κινδύνους για το ήπαρ και την εγκυμοσύνη). Τα βιολογικά φάρμακα που τροποποιούν την πορεία της νόσου (για παράδειγμα, φάρμακα αναστολέων του παράγοντα νέκρωσης όγκων, όπως η ετανερσέπτη ή η αδαλιμουμάμπη, ή άλλα βιολογικά φάρμακα, όπως η αβατασεπτή, η ριτουξιμάμπη ή η τοσιλιζουμάμπη) είναι αποτελεσματικά εναλλακτικά φάρμακα όταν τα από του στόματος φάρμακα δεν είναι κατάλληλα ή δεν είναι αποτελεσματικά. Ο γιατρός σας θα εξετάσει τους κινδύνους λοίμωξης και καρκίνου που σχετίζονται με αυτές τις επιλογές.
• Για την ψωρίαση: οι επιλογές περιλαμβάνουν τοπικές θεραπείες, φωτοθεραπεία, κυκλοσπορίνη, βιολογικούς παράγοντες ή ακιτρετίνη, ανάλογα με τη σοβαρότητα και τα σχέδια εγκυμοσύνης.
• Για άτομα με ηπατική νόσο ή χρήση αλκοόλ: ο γιατρός σας θα αποφύγει συνήθως τη μεθοτρεξάτη και θα επιλέξει εναλλακτικά φάρμακα που δεν ενέχουν τον ίδιο ηπατικό κίνδυνο.

Συζητήστε πάντα τα εναλλακτικά φάρμακα με τον ειδικό σας. Αυτός θα επιλέξει με βάση τη σοβαρότητα της νόσου, τα σχέδια εγκυμοσύνης, τον κίνδυνο λοίμωξης και άλλες παθήσεις.