Τι είναι η βινκριστίνη;

Οι περισσότεροι άνθρωποι παρουσιάζουν κάποιες παρενέργειες από τη θεραπεία με βινκριστίνη. Συνήθως προκαλεί αλλαγή στην αίσθηση, απώλεια μαλλιών, δυσκοιλιότητα, δυσκολία στο περπάτημα και πονοκεφάλους. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν νευροπαθητικό πόνο, βλάβη στους πνεύμονες ή χαμηλά λευκά αιμοσφαίρια που αυξάνει τον κίνδυνο μόλυνσης. Η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να οδηγήσει σε γενετικές ανωμαλίες. Λειτουργεί με τη διακοπή της σωστής διαίρεσης των κυττάρων.

Το Vincristine απομονώθηκε για πρώτη φορά το 1961. Βρίσκεται στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Είναι ένα αλκαλοειδές βίνκα που μπορεί να ληφθεί από τη βίγκα της Μαδαγασκάρης Catharanthus roseus.

Ιατρικές χρήσεις

Το Vincristine χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης για χρήση σε διάφορους τύπους θεραπειών χημειοθεραπείας. Οι κύριες χρήσεις του είναι στο λέμφωμα μη Hodgkin ως μέρος του σχήματος χημειοθεραπείας CHOP, λέμφωμα Hodgkin ως μέρος των MOPP, COPP, BEACOPP ή του λιγότερο δημοφιλούς σχήματος χημειοθεραπείας Stanford V σε οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL) και στη θεραπεία για νεφροβλάστωμα. Χρησιμοποιείται επίσης για την πρόκληση ύφεσης σε ΟΛΛ με δεξαμεθαζόνη και L-Ασπαραγινάση, και σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη για τη θεραπεία της παιδικής λευχαιμίας. Η βινκριστίνη χρησιμοποιείται περιστασιακά ως ανοσοκατασταλτικό, για παράδειγμα, στη θεραπεία θρομβωτικής θρομβοκυτταροπενικής πορφύρας (ΤΤΡ) ή χρόνιας ιδιοπαθούς θρομβοκυτταροπενικής πορφύρας (ΙΤΡ).

Παρενέργειες

Οι κύριες παρενέργειες της βινκριστίνης είναι η περιφερική νευροπάθεια που προκαλείται από χημειοθεραπεία, η υπονατριαιμία, η δυσκοιλιότητα και η τριχόπτωση.

Η περιφερική νευροπάθεια που προκαλείται από χημειοθεραπεία μπορεί να είναι σοβαρή και μπορεί να είναι ένας λόγος για τη μείωση ή την αποφυγή της χρήσης βινκριστίνης. Τα συμπτώματα αυτού είναι προοδευτικά και διαρκή μούδιασμα μούδιασμα, πόνος και υπερευαισθησία στο κρύο, ξεκινώντας από τα χέρια και τα πόδια και μερικές φορές επηρεάζουν τα χέρια και τα πόδια. Ένα από τα πρώτα συμπτώματα της περιφερικής νευροπάθειας είναι η πτώση των ποδιών: Ένα άτομο με οικογενειακό ιστορικό πτώσης ποδιών ή / και ασθένεια Charcot-Marie-Tooth (CMT) πρέπει να αποφεύγει τη λήψη βινκριστίνης. Μια μελέτη του 2021 έχει δείξει ότι το Anakinra μπορεί να μειώσει τη νευροπάθεια.

Η τυχαία ένεση αλκαλοειδών βίνκα στο νωτιαίο κανάλι (ενδορραχιαία χορήγηση) είναι εξαιρετικά επικίνδυνη, με ποσοστό θνησιμότητας να πλησιάζει το 100 τοις εκατό. Η ιατρική βιβλιογραφία τεκμηριώνει περιπτώσεις ανοδικής παράλυσης λόγω μαζικής εγκεφαλοπάθειας και απομυελίνωσης του νωτιαίου νεύρου, συνοδευόμενη από άθικτο πόνο, σχεδόν ομοιόμορφα που οδηγεί σε θάνατο. Αρκετοί ασθενείς επέζησαν μετά από επιθετική και άμεση παρέμβαση. Οι θεραπείες διάσωσης αποτελούνται από έκπλυση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού και χορήγηση προστατευτικών φαρμάκων. Τα παιδιά μπορεί να κάνουν καλύτερα μετά από αυτόν τον τραυματισμό. Ένα παιδί, το οποίο υποβλήθηκε σε επιθετική θεραπεία κατά τη στιγμή της ένεσης, ανέκαμψε σχεδόν πλήρως με μόνο ήπια νευρολογικά ελλείμματα. Μια σημαντική σειρά ακούσιας ενδορραχιαίας χορήγησης βινκριστίνης εμφανίστηκε στην Κίνα το 2007 όταν παρτίδες κυταραβίνης και μεθοτρεξάτης (και οι δύο συχνά χρησιμοποιούνται ενδορραχιαία) που κατασκευάστηκαν από την εταιρεία Shanghai Hualian βρέθηκε να έχουν μολυνθεί με βινκριστίνη.

Η υπερβολική χρήση βινκριστίνης μπορεί επίσης να οδηγήσει σε αντοχή στο φάρμακο με υπερέκφραση της αντλίας ρ-γλυκοπρωτεΐνης (Pgp). Υπάρχει μια προσπάθεια να ξεπεραστεί η αντίσταση με την προσθήκη παραγώγων και υποκαταστατών στο μόριο βινκριστίνης.

Μηχανισμός δράσης

Η βινκριστίνη δρα εν μέρει δεσμεύοντας την πρωτεΐνη τουμπουλίνης, εμποδίζοντας τον πολυμερισμό των διμερών τουμπουλίνης να σχηματίσουν μικροσωληνίσκους, αναγκάζοντας το κύτταρο να μην μπορεί να διαχωρίσει τα χρωμοσώματά του κατά τη διάρκεια της μεταφάσης. Στη συνέχεια, το κύτταρο υφίσταται απόπτωση. Το μόριο βινκριστίνης αναστέλλει την παραγωγή και ωρίμανση των λευκοκυττάρων. Ένα μειονέκτημα, ωστόσο, για το Vincristine είναι ότι δεν επηρεάζει μόνο τη διαίρεση των καρκινικών κυττάρων. Επηρεάζει όλους τους ταχέως διαιρούμενους τύπους κυττάρων, καθιστώντας απαραίτητο για την πολύ συγκεκριμένη χορήγηση του φαρμάκου.

Φαρμακολογία

Η φυσική εξαγωγή βινκριστίνης από Catharanthus roseus παράγεται με ποσοστιαία απόδοση μικρότερη από 0,0003%. Για το λόγο αυτό, χρησιμοποιούνται εναλλακτικές μέθοδοι παραγωγής συνθετικής βινκριστίνης. Η βινκριστίνη δημιουργείται μέσω της ημι-σύνθεσης σύζευξης ινδολικών αλκαλοειδών βινδολίνης και καθερανθίνης στο εργοστάσιο vinca. Μπορεί επίσης να συντεθεί μέσω μιας στερεοελεγχόμενης τεχνικής συνολικής σύνθεσης που διατηρεί τη σωστή στερεοχημεία στα C18 C και C2 ′. Η απόλυτη στερεοχημεία σε αυτούς τους άνθρακες είναι υπεύθυνη για την αντικαρκινική δράση της βινκριστίνης.

Η ενθυλάκωση λιποσωμάτων της βινκριστίνης ενισχύει την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου βινκριστίνης ενώ ταυτόχρονα μειώνει τη νευροτοξικότητα που σχετίζεται με αυτό. Η ενθυλάκωση λιποσωμάτων αυξάνει τη συγκέντρωση στο πλάσμα και τη διάρκεια κυκλοφορίας της βινκριστίνης στο σώμα και επιτρέπει στο φάρμακο να εισέρχεται στα κύτταρα πιο εύκολα.

Ιστορία

Έχοντας χρησιμοποιηθεί ως λαϊκή θεραπεία για αιώνες, μελέτες στη δεκαετία του 1950 αποκάλυψαν ότι η ρόδινη βίγκα Catharanthus roseus περιείχε πάνω από 120 αλκαλοειδή, πολλά από τα οποία είναι βιολογικά ενεργά, τα δύο πιο σημαντικά είναι η βινκριστίνη και η βινμπλαστίνη. Ενώ οι αρχικές μελέτες για τη χρήση του στον σακχαρώδη διαβήτη ήταν απογοητευτικές, η ανακάλυψη ότι προκάλεσε μυελοκαταστολή (μειωμένη δραστηριότητα του μυελού των οστών) οδήγησε στη μελέτη της σε ποντίκια με λευχαιμία, των οποίων η διάρκεια ζωής παρατάθηκε με τη χρήση παρασκευάσματος βίνκα. Η επεξεργασία του αλεσμένου φυτού με παράγοντα απολίπανσης Skelly-B και ένα εκχύλισμα οξέος βενζολίου οδήγησε σε ένα κλάσμα που ονομάζεται «κλάσμα Α». Αυτό το κλάσμα κατεργάστηκε περαιτέρω με οξείδιο αργιλίου, χρωματογραφία, τριχλωρομεθάνιο, βενζ-διχλωρομεθάνιο, και διαχωρισμό με ρΗ για να δώσει βινκριστίνη.

Η Vincristine εγκρίθηκε από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) τον Ιούλιο του 1963 με την εμπορική ονομασία Oncovin και διατέθηκε στην αγορά από την Eli Lilly Company. Το φάρμακο ανακαλύφθηκε αρχικά από μια ομάδα στα Lilly Research Laboratories όπου αποδείχθηκε ότι η βινκριστίνη θεραπεύει τεχνητά επαγόμενη λευχαιμία σε ποντίκια. Η βινκριστίνη προκάλεσε επίσης την ύφεση των οξέων λευχαιμιών της παιδικής ηλικίας.

Η παραγωγή βινκριστίνης απαιτούσε έναν τόνο αποξηραμένων βιγκών φύλλων για την παραγωγή μιας ουγγιάς βινκριστίνης. Το Periwinkle μεγάλωσε σε ένα αγρόκτημα στο Τέξας.

Αμφισβήτηση

Φαρμακευτική βιοπροστασία

Η προέλευση της Vincristine συζητείται ως παράδειγμα φαρμακευτικής βιοπροστασίας στους τομείς της εθνοβοτανίας και της εθνομεδικής. Μερικοί θεωρούν το catharanthus roseus φυτό από το οποίο προέρχεται η βινκριστίνη, και οι λαϊκές θεραπείες της να είναι ενδημικές στη Μαδαγασκάρη, και ότι η Μαδαγασκάρη στερήθηκε δικαιώματα από τις πωλήσεις βινκριστίνης. Ωστόσο, catharanthus roseus έχει τεκμηριωμένη ιστορία σε θεραπείες λαϊκής ιατρικής σε άλλες τοποθεσίες. Το 1963, οι ερευνητές της Lilly αναγνώρισαν ότι το φυτό χρησιμοποιήθηκε στη Βραζιλία για τη θεραπεία αιμορραγίας, σκορβούτου, πονόδοντου και χρόνιων πληγών. στις Βρετανικές Δυτικές Ινδίες για τη θεραπεία των διαβητικών ελκών · και στις Φιλιππίνες και τη Νότια Αφρική ως από του στόματος υπογλυκαιμικός παράγοντας – αλλά όχι ως θεραπεία για τον καρκίνο.

Catharanthus roseus υπήρξε κοσμοπολίτικο είδος από τότε που πριν από τη Βιομηχανική Επανάσταση και η χρήση του φυτού σε λαϊκές θεραπείες πρότεινε γενική βιοδραστικότητα για τη θεραπεία του διαβήτη και όχι του καρκίνου. Στα μέσα του 18ου αιώνα, ο βοτανολόγος Judith Sumner κατέγραψε την άφιξη του τριαντάφυλλα του Καθαράνθου στο Chelsea Physic Garden του Λονδίνου από το Jardin des plantes στο Παρίσι. Δεν είναι σαφές πώς το εργοστάσιο έφτασε για πρώτη φορά στο Παρίσι και οι λεπτομέρειες της προέλευσής του στη Μαδαγασκάρη πέρα ​​από τις αναφορές για τη μεταφορά του από τη Μαδαγασκάρη από πρώιμους Ευρωπαίους εξερευνητές. Το Vincristine διανεμήθηκε αρχικά με κόστος για να αυξήσει την προσβασιμότητα, αν και αργότερα άλλαξε σε ένα κερδοσκοπικό μοντέλο για την ανάκτηση του κόστους παραγωγής και ανάπτυξης. Σύμφωνα με τον Μάικλ Μπράουν, η βινκριστίνη μπορεί να μην είναι ένα καθαρό παράδειγμα φαρμακευτικής βιοπροστασίας, αλλά καταδεικνύει πώς τα φαρμακευτικά προϊόντα με ιστορικό χρήσης στη λαϊκή ιατρική έχουν ισχυρισμούς πνευματικής ιδιοκτησίας που είναι δύσκολο να ξεκαθαριστούν.

Δεδομένου ότι οι αιθονοβοτανικές μελέτες και οι φαρμακευτικές βιοπροοπτικές εξαρτώνται από την παραδοσιακή γνώση των αυτόχθονων κοινοτήτων, η διαδικασία προμήθειας βοτανικών και βιολογικών γνώσεων εγείρει ζητήματα της σωστής αναπαράστασης των αυτόχθονων και τοπικών γνώσεων.